Атопический дерматит (АД), также известный как наследственная атопическая экзема и атопический дерматит, является распространенным хроническим, рецидивирующим, зудящим, воспалительным заболеванием кожи, которое часто развивается в младенчестве и детстве, а у некоторых пациентов продолжается во взрослом возрасте. Примерно у 35-60% детей с БА по мере взросления могут одновременно развиваться атопические заболевания, такие как астма, аллергический ринит и аллергический конъюнктивит. Однако лечение АД, особенно контроль зуда и снижение частоты рецидивов, часто представляет собой сложную клиническую проблему. Ши Чуанкуй, отделение дерматологии, Цзинаньская детская больница Чжоу Айянь, отделение дерматологии, Цзинаньская детская больница
1 Факторы, провоцирующие обострение БА
Развитие АД является результатом сочетания генетических и средовых факторов. У пациентов с генетической предрасположенностью к атопии имеется тенденция к выработке высокого уровня иммуноглобулина Е (IgE), а кожа обладает повышенной чувствительностью к различным раздражающим аллергическим факторам внешней среды.
(1) Раздражители: ветер, сухость, потливость, чрезмерная стирка, грубая одежда, шерстяные ткани и т.д. — все это может вызвать реакцию раздражения кожи у пациентов с АД.
(2) Аллергены: как принимаемые внутрь, так и вдыхаемые аллергены могут вызывать обострение кожных поражений АД. К распространенным принимаемым внутрь аллергенам относятся яйца, арахис, молоко, горох, пшеница и рыба, а к распространенным вдыхаемым аллергенам — пылевые клещи, перхоть животных, пыльца и споры грибов.
(3) Микроорганизмы: колонизация или инфекция золотистого стафилококка является одним из основных триггеров обострения БА. Стафилококковый энтеротоксин B (SEB) может активировать и усиливать воспалительную реакцию Т-клеток суперантигенным образом; вирусные инфекции, особенно герпесвирусные инфекции, часто вызывают тяжелую сыпь, подобную варицелле Капоши.
(4) Стресс: стресс на работе или умственное напряжение могут способствовать обострению БА, возможно, провоцируя выработку мозгом различных биопептидов, которые способствуют повышению реактивности кожи.
(5) Климат: зимняя и сухая погода может способствовать обострению поражений АД.
2 Лечение БА
Принципы лечения АД заключаются в поддержании уровня гидратации кожи, восстановлении кожного барьера, борьбе с зудом и инфекцией, правильном применении противовоспалительных препаратов, выявлении и уменьшении различных отягчающих факторов, а также снижении частоты рецидивов заболевания.
2.1 Основное лечение
Поиск и устранение причины и провоцирующих факторов, а также обучение пациентов и членов их семей являются основой медикаментозной терапии.
(1) Избегайте чрезмерной усталости, эмоционального стресса и беспокойства.
(2) Следите за питанием Тем, у кого есть аллергия на морепродукты, молоко и яйца, следует избегать таких продуктов. Кормящие матери также должны уделять больше внимания контролю за питанием.
(3) Следите за чистотой кожи. Мойте кожу теплой водой, избегайте чрезмерного скрабирования и экономно используйте щелочное мыло и гель для душа.
(4) Поддерживайте чистоту окружающей среды Поддерживайте чистоту, ежедневно пылесося, чтобы удалить пылевых клещей и пыльцу. Избегайте раздражения от шерстяных волокон. Избегайте контакта с органическими растворителями, моющими средствами, красками и другими химическими веществами.
2.2 Препараты местного действия
(1) Увлажняющие эмоленты: Увлажняющие эмоленты могут значительно увеличить содержание воды в коже, оказывают увлажняющее действие на кератинообразующие клетки, улучшают сухость кожи, а также способствуют восстановлению барьерной функции кожи, уменьшают зуд и являются основным средством вспомогательного лечения АД. 10% гидрофильный крем с мочевиной обладает хорошими увлажняющими свойствами, а увлажняющие кремы, содержащие мочевину, могут улучшить барьерную функцию кожи и уменьшить чувствительность к внешним раздражителям. Керамиды — это естественный увлажняющий фактор, содержащийся в коже, обладающий хорошими увлажняющими свойствами и очень безопасный, поэтому увлажняющие эмоленты с керамидами являются эффективным дополнением в лечении детей с персистирующим АД. Другие увлажняющие средства, такие как 2% пирролидон гидроксилата натрия (PCA), 5% молочной кислоты и ацетил гиалуроновой кислоты (AcHA), являются хорошими увлажняющими средствами. Использование увлажняющих эмолентов должно основываться на индивидуальном состоянии кожи, времени года, климатических условиях и т.д. Как правило, зимой можно использовать кремы «вода в масле», а летом — эмульсии «масло в воде». Препараты, содержащие мочевину, помогают усилить увлажнение кожи, препараты, содержащие монододециловый эфир полиэтанола, помогают остановить зуд, а препараты с салициловой кислотой можно использовать при хронических гиперкератотических поражениях.
(2) Топические глюкокортикостероиды: Топические глюкокортикостероиды остаются основными топическими средствами, используемыми для контроля АД в острой фазе. Для снижения побочных эффектов топических глюкокортикостероидов можно выбрать топические глюкокортикостероидные препараты с более высокой эффективностью/риском, такие как 0,1% крем мометазона фуроат, 0,05% крем флутиказона пропионат, 0,25% метилпреднизолона ацетат, преднизолон и т.д.; выбрать топические глюкокортикостероиды разной силы в соответствии с различными участками, избегать применения сильных гормонов на лице, в области вульвы и межъягодичной области, избегать применения сильных гормонов у детей. Контролировать продолжительность непрерывного приема препаратов, разумно регулировать интенсивность и дозу топических глюкокортикостероидов в зависимости от изменений поражения кожи во время лечения, использовать прерывистую терапию и ротационную терапию во время поддерживающего лечения, чтобы избежать быстрой толерантности и рецидива глюкокортикостероидов; рекомендовать комбинированное лечение, во время лечения топическими глюкокортикостероидами в сочетании с топическими увлажняющими средствами, ингибиторами фосфатазы кальция, противоинфекционными препаратами и т.д. может помочь уменьшить дозировку гормонов, сократить время контроля заболевания и уменьшить количество рецидивов.
(3) Ингибиторы кальций-регулируемой фосфатазы: в основном 0,03% и 0,1% мазь такролимуса (такролимус, FK506) и 1% крем пимекролимуса (пимекролимус, SDZ, ASM981), которые являются макролидными негормональными местными противовоспалительными препаратами. Эти препараты оказывают противовоспалительное действие путем ингибирования активности кальций-регулируемой фосфатазы, ключевой молекулы в передаче сигнала, которая в свою очередь ингибирует ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT)-зависимую транскрипцию генов, включая различные цитокины, связанные с активацией Т-клеток, такие как IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF и TNF-? и т.д., которые оказывают противовоспалительное действие. Исследования показали, что противовоспалительное действие 0,1% такролимуса эквивалентно действию топического глюкокортикоида среднего действия, в то время как 1% пимекролимус оказывает несколько более слабое противовоспалительное действие. Такролимусовая мазь показана при умеренном и тяжелом БА, пимекролимусовый крем — при легком и умеренном БА, а 0,03% такролимусовая мазь и 1% пимекролимусовый крем могут применяться у педиатрических пациентов старше 2 лет. Медицинские исследования, основанные на доказательствах, подтвердили, что длительное местное применение этих препаратов не вызывает таких побочных эффектов, как атрофия кожи, и поэтому является лучшим выбором для лечения поражений АД на лице и в межрубцовых областях. Недавние исследования показали, что периодическое местное применение такролимусовой мази 3 раза в неделю во время поддерживающей фазы лечения значительно продлевает период ремиссии и является безопасным и хорошо переносимым. Наиболее распространенными побочными реакциями на такролимус и пимекролимус при применении являются местное раздражение кожи, такое как чувство жжения и покалывания, большинство из которых не требуют специального лечения или прекращения приема препарата.
(4) Антибактериальные препараты местного действия: Мупироцин — это антибиотик местного действия, который нацелен на изолейцин-трансферазную рибонуклеазу на клеточной стенке бактерий, тем самым подавляя синтез бактериального белка и оказывая бактерицидное действие. Мупироциновая мазь обладает хорошей проникающей способностью, стабильной и длительной антибактериальной активностью и низкой бактериальной резистентностью. Местное применение мупироциновой мази привело к значительному снижению колонизации Aureus на поверхности кожи пациентов с АД. Комбинация мупироцина и топических глюкокортикоидов привела к значительному улучшению поражений. У взрослых больных БА с постоянными поражениями на лице или груди и спине можно использовать комбинацию противогрибковых препаратов, направленных против Malassezia, таких как кетоконазол, с хорошей эффективностью.
(5) Местные антигистаминные препараты: Местный 5% крем доксепин обладает антигистаминным и противозудным действием и может использоваться для лечения АД. Мазь доксепина в сочетании с местными глюкокортикоидами может значительно облегчить зуд, прервать порочный круг обострения поражения, вызванного царапинами, и помочь выздоровлению. Основными побочными эффектами доксепиновой мази являются местное раздражение и сонливость.
(6) Лечение влажными пакетами Лечение влажными пакетами показано пациентам с острыми обострениями или хронической трудноизлечимой БА. Пораженный участок покрывают противовоспалительными препаратами местного действия, увлажняющими или антимикробными средствами, а затем заворачивают в слой влажной хлопчатобумажной ткани, при этом трубчатый бинт сворачивают вокруг внешней стороны ткани. Влажное обертывание помогает улучшить увлажнение кожи и повысить эффективность лекарств, а также является барьером, предотвращающим расчесывание и способствующим восстановлению сильно расцарапанных повреждений. Следует отметить, что длительное или неправильное использование влажных пакетов может усугубить поражения или вызвать вторичные бактериальные инфекции.
(7) Другие препараты местного действия: ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) могут снижать активность гидролиза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), уменьшая синтез простагландина Е2, поэтому лечение АД эффективно, его эффективность хуже, чем слабых глюкокортикоидов, но лучше, чем увлажняющих средств. Местное применение нестероидного противовоспалительного препарата флуфенаминовой кислоты бутил крем, в естественных условиях может блокировать выработку арахидоновой кислоты простагландинов и лейкотриенов и других медиаторов воспаления, оказывая противовоспалительное и противозудное действие.
2.3 Системное лечение
Большинство пациентов с БА могут добиться облегчения клинических симптомов с помощью базового лечения и местных препаратов. При неэффективности традиционного лечения или резистентности к нему следует рассмотреть возможность применения системных препаратов или УФ-терапии.
(1) Антиинфекционные препараты: Пациенты с БА, связанной с более распространенными бактериальными (в основном Staphylococcus aureus) инфекциями, должны систематически лечиться антибиотиками, обычно выбирая цефалоспорины первого или второго поколения или полусинтетический пенициллин, курс лечения обычно длится 7-10 дней. В связи с ростом числа штаммов, устойчивых к эритромицину, макролидные антибиотики выбираются, как правило, реже. При аллергии на пенициллин можно выбрать клиндамицин или фузидовую кислоту. После борьбы с инфекцией обычно не рекомендуется длительное применение антибиотиков во избежание развития лекарственно-устойчивых штаммов. У пациентов с БА с герпесвирусной инфекцией (сыпь Капоши, похожая на ветряную оспу) обычно более серьезные или даже опасные для жизни последствия, и противовирусные препараты, такие как ацикловир и валацикловир, должны систематически применяться на ранней стадии.
(2) Антигистаминные препараты: Уменьшение зуда и разрыв порочного цикла зуд-чесотка является важной частью лечения БА, и антигистаминные препараты часто используются для контроля симптомов зуда при БА. Помимо антагонизации H1-рецепторов, антигистаминные препараты первого поколения также обладают противозудными медиаторами (например, 5-гидрокситриптамин, ацетилхолин и т.д.), а также антигистаминные препараты первого поколения обладают более выраженным центральным седативным эффектом, что помогает контролировать ночной зуд и почесывание у пациентов с БА. Трициклический антидепрессант доксепин более эффективен у пациентов с сильным зудом и тяжелыми нарушениями сна. Неседативные антигистаминные препараты второго поколения имеют повышенное сродство к H1-рецепторам и мало влияют на другие медиаторы, вызывающие зуд, поэтому их эффективность в борьбе с зудом у пациентов с БА ограничена; однако исследования in vitro показали, что антигистаминные препараты второго поколения могут подавлять высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриены и простагландины из тучных клеток и базофилов, или блокировать хемотаксис эозинофилов, оказывая противоаллергическое воспалительное действие.
(3) Глюкокортикостероиды: поскольку снижение или прекращение приема глюкокортикостероидов после системного применения часто приводит к серьезному рикошету, а длительное применение чревато различными побочными эффектами, такими как остановка роста у детей, остеопороз, катаракта, гипертония и сахарный диабет, системного применения следует по возможности избегать. Для пациентов с острыми обострениями, которые трудно контролировать с помощью других лекарств, средние дозы пероральных глюкокортикоидов могут назначаться на короткий период времени и постепенно снижаться после того, как состояние будет контролироваться.
(4) Иммунодепрессанты: Циклоспорин: оказывает противовоспалительное действие, ингибируя кальций-регулируемые фосфатаза-зависимые сигнальные пути и снижая синтез различных цитокинов и факторов воспаления. Несколько клинических исследований подтвердили эффективность циклоспорина как у детей, так и у взрослых с БА, однако после прекращения приема препарата может возникнуть рецидив. Длительное применение может вызвать гипертонию или нефротоксичность. Показан для рефрактерных взрослых и педиатрических пациентов с БА и может назначаться в виде длительного курса лечения в низкой дозе 2,5 мг/(кг/сут) или короткого курса лечения в высокой дозе [3-5 мг/(кг/сут)] на период до 6 месяцев у детей и до 1 года у взрослых, с регулярным контролем артериального давления, уровня калия, функции печени и почек и уровня крови во время лечения. Следует также следить за возможной канцерогенностью циклоспорина у пациентов с БА, получающих длительное лечение.
Азатиоприн: оказывает иммуносупрессивное действие путем антипуринового метаболизма и ингибирования синтеза ДНК, с более выраженным супрессивным действием на Т-клетки. Наиболее распространенными побочными эффектами являются подавление костного мозга, желудочно-кишечные реакции и повышенный риск инфекции. Во время приема препарата следует регулярно проводить анализы крови.
Микофенолат: селективный, обратимый, неконкурентный ингибитор мирозиназы, который ингибирует синтез пуринов ab initio и, таким образом, пролиферацию клеток, а также является высокоселективным для лимфоцитов, ингибируя активацию Т-клеток и выработку антител В-клетками. Показан взрослым пациентам с рецидивирующим БА в начальной дозе 1 г/сут перорально, увеличивая ее до 2 г/сут через 1 неделю в течение 4 недель, после чего доза может быть изменена на 1 г/сут перорально на срок до 8 недель. Общими побочными реакциями на микофенолат являются желудочно-кишечные реакции, проявляющиеся в виде диареи или рвоты, нейтропения, тератогенность и в меньшей степени печеночные и почечные эффекты.
Метотрексат: ингибирует дигидрофолатдегидрогеназу, влияет на синтез пиримидина/пурина, подавляет синтез ДНК и пролиферацию клеток, а также оказывает противовоспалительное действие, подавляя хемотаксис моноцитов, синтез IL-1 и лейкотриена B4 (LTB4). Результаты открытых клинических исследований показали, что метотрексат эффективен в лечении умеренной и тяжелой БА в дозах 10-15 мг один раз в неделю. Распространенными побочными эффектами являются эрозии/язвы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, подавление костного мозга и гепатотоксичность.
(5) Антилейкотриеновые препараты Существуют два класса антилейкотриеновых препаратов: те, которые оказывают антагонистическое действие на лейкотриеновые рецепторы и блокируют биологию лейкотриенов, такие как монтелукаст и залутостат, и те, которые являются ингибиторами синтеза лейкотриенов, такие как зилеутон. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов изначально использовались для лечения БА, а клинические исследования показали, что монтелукаст может применяться в качестве дополнительного лечения пациентов с БА средней и тяжелой степени.
(6) Китайская медицина: китайская медицина эффективна в адъювантном лечении АД. Китайский препарат Leigongteng может подавлять Т-клеточный иммунитет и ингибировать замедленный метаморфоз, что может применяться для взрослых пациентов с БА в течение короткого периода времени; активный ингредиент солодки, препарат глицирризы сладкой, обладает сильным про-адренокортикотропным гормоном, стабилизирующим клеточную мембрану и анти-метаморфическим эффектом воспаления, что также может применяться клинически для пациентов с легкой и умеренной БА. Согласно диагностике ТКМ, если АД ветрено-жаркого типа, его следует давать для охлаждения крови и рассеивания ветра; если влажно-жаркого типа, его следует давать для очищения сырости и тепла; если селезеночно-влажного типа, его следует давать для укрепления селезенки и сырости; если инь-дефицит с сыростью, его следует давать для питания инь и удаления сырости; если ветрено-жаркого и кроваво-сухого типа, его следует давать для питания крови и увлажнения сухости.
(7) Внутривенный иммуноглобулин (IVIG): терапевтический механизм IVIG может быть связан с ингибированием пролиферации и активации иммунных клеток, регулированием апоптоза иммунных клеток, регулированием синтеза и секреции цитокинов и ингибированием активации комплемента. IVIG в настоящее время используется для лечения БА в небольших выборочных исследованиях или сообщениях о случаях. Он может быть опробован у пациентов с тяжелой БА, не ответивших на другие методы лечения, и назначается в дозе 2 г/кг в месяц в 3 внутривенных дозах в течение 3-6 месяцев, при этом после лечения наблюдается значительное улучшение клинических симптомов и заметное снижение уровня IgE и IL-4 в сыворотке крови.
(8) Иммуномодулирующая терапия: терапевтический механизм иммуномодуляторов до сих пор неясен. Некоторые клинические исследования показали, что тимидин, полисахаридная нуклеиновая кислота БЦЖ и левамизол могут быть использованы в качестве адъювантной терапии АД.
(9) Биологические агенты: рекомбинантный человеческий интерферон-? (ИФН-?) ИФН-? может подавлять реакцию клеток Th2 и уменьшать инфильтрацию кожи эозинофилами. Небольшое количество контролируемых клинических исследований показало, что ИФН-? эффективен только у некоторых пациентов с БА, является дорогостоящим и может вызывать побочные эффекты, такие как гриппоподобные симптомы, диарея и выпадение волос, и применяется только у пациентов с тяжелой БА, устойчивых к обычному лечению.
Другие биологические препараты: Другие биологические препараты, которые были опробованы в лечении БА или находятся в стадии клинических испытаний, включают рекомбинантные человеческие специфические анти-IgE моноклональные антитела (Омазо), моноклональные антитела против цитокинов, таких как IL-2, IL-4 и IL-5, анти-лимфоцитарный функционально-ассоциированный антиген (LFA-1) моноклональное антитело, лимфоцитарный функционально-ассоциированный антиген (LFA-3)-CD2 слитый белок и т.д. Эти препараты Биологические агенты предлагают новые направления и хорошие перспективы для будущего лечения БА.
2.4 Ультрафиолетовая терапия
Фототерапия и фотохимиотерапия позволяют добиться хороших результатов при БА и могут быть очень эффективным дополнительным методом лечения БА, но в основном используются для пациентов, у которых были плохие результаты при традиционном лечении. Высокие дозы длинноволнового ультрафиолета 1 (UVA1), средневолнового ультрафиолета узкого спектра (NB-UVB) и средневолнового ультрафиолета широкого спектра (BB-UVB) являются наиболее эффективными формами фототерапии. Фотохимиотерапия с использованием фотосенсибилизаторов применяется в основном с 8-метоксипсораленом (8-MOP), а также с 5-метоксипсораленом. Используется пероральный псорален в сочетании с УФА (ПУВА), ПУВА в сочетании с УФБ, ПУВА на водяной бане, топический ПУВА с раствором 8-MOP или кремом и т.д.
Фототерапия и фотохимиотерапия, применяемые при БА, должны быть селективными. Острый или тяжелый БА основывается на применении высоких доз UVA1, ПУВА или фотохимиотерапии in vitro, а поражения рук и ног с волдырями можно лечить топическим кремом 8-MOP для ПУВА; хронический или умеренный БА можно лечить с помощью NBUVB, средних доз UVA1, BBUVB, а мохнатые поражения можно лечить топическим 8-MOP для ПУВА.
Доза облучения для пациентов с АД должна быть индивидуальной. При клиническом лечении начальная доза может быть определена в соответствии с минимальной эритемой (MED) или минимальной фототоксичностью (MPD), или в соответствии с классификацией цветового рисунка кожи. Дозу облучения следует увеличивать в зависимости от ответа на облучение и контролировать общую дозу облучения.
Противопоказаниями к фототерапии и фотохимиотерапии для пациентов с БА являются ветряночноподобная сыпь, сопутствующие фоточувствительные заболевания кожи, опухоли кожи, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, значительные нарушения функции печени (только пероральный 8-MOP) и молодой возраст. Краткосрочные побочные реакции включают желудочно-кишечные реакции после перорального приема 8-MOP, эритему и отек из-за превышения дозы на облученном участке, сухость и зуд кожи после облучения. Долгосрочные побочные реакции включают фотостарение кожи, склонность к катаракте и возможность развития опухолей кожи, при этом у пациентов с I и II типами кожи вероятность развития опухолей кожи выше, а у пациентов с IV типом кожи вероятность развития опухолей кожи значительно ниже.
2.5 Обучение пациентов
БА — это хроническое заболевание, на состояние которого влияет множество факторов окружающей среды, поэтому понимание пациентами сути заболевания и соблюдение ими режима лечения является одним из важнейших факторов, определяющих эффективность лечения. Обучение пациентов включает в себя знания о заболевании, повышение психологической осведомленности и толерантности, обучение контролю над поведением царапин, методам местного медикаментозного лечения, методам избегания аллергенов и общим знаниям о ежедневном уходе за кожей. Это можно сделать с помощью лекций и клубов, чтобы повысить осведомленность пациентов для дополнения медикаментозного лечения, а также повысить уверенность в преодолении заболевания путем общения и обмена мнениями между пациентами. Кроме того, сюда входит обучение семей пациентов или лиц, ухаживающих за ними.
2.6 Ступенчатая терапия и комбинированные препараты для лечения БА
В настоящее время для лечения БА рекомендуется использовать ступенчатый подход, с повышением или понижением уровня лечения в зависимости от тяжести заболевания, см. рисунок 1.
Рисунок 1 Ступенчатая терапия при БА
Примечание: CysA: циклоспорин A
Под комбинированной терапией понимается совместное применение 2 препаратов с различными механизмами действия, что, с одной стороны, усиливает терапевтический эффект, а с другой — позволяет снизить дозу или продолжительность лечения 1 или 2 препаратов, тем самым уменьшая частоту возникновения побочных лекарственных реакций. При комбинировании лечения важно обратить внимание на отсутствие взаимодействия между двумя препаратами, а также на то, чтобы они не снижали эффективность друг друга и не повышали токсичность. Комбинация может назначаться в виде одновременного, последовательного или чередующегося режима. Существует мало данных доказательных медицинских исследований по комбинированной терапии АД. Некоторые клинические исследования показали, что комбинация топических антигалактобактериальных антибиотиков и топических эмолентов с топическими глюкокортикоидами значительно повышает эффективность глюкокортикоидов, а комбинация топических глюкокортикоидов и топических иммуномодуляторов значительно эффективнее монотерапии, при этом снижая побочные эффекты топических глюкокортикоидов. Дальнейшие комбинированные методы лечения и стратегии должны быть подтверждены в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях.