Внедрение антипсихотиков привело к значительным прорывам в лечении шизофрении, однако 30-60% пациентов по-прежнему не отвечают или отвечают лишь частично на адекватное медикаментозное лечение [1]. Данные показывают, что даже среди пациентов с первым эпизодом шизофрении около 14% испытывают трудности с достижением желаемого результата [1]. Обследования показали, что до 60% пациентов с рефрактерной шизофренией, которые лечатся стандартными антипсихотиками в течение всего срока и в полных дозах без значительного эффекта и с тяжелым течением заболевания [2]. В настоящее время лечение рефрактерных пациентов является одной из самых популярных тем исследований в области лечения шизофрении. Как следует из названия, рефрактерное лечение означает неспособность достичь желаемого результата при лечении обычными методами. В области клинической психофармакологии рефрактерность все еще является довольно неоднозначным понятием, поскольку антипсихотическое лечение следует принципу индивидуализации. Существует ли универсальный подход, который подходит для всех пациентов? Какой эффективности желательно достичь? У разных людей разные интерпретации. Рефрактерная шизофрения (шизофрения, резистентная к лечению) хорошо документирована в Китае [2, 3], но, к сожалению, до сих пор не существует широко принятого и хорошо работающего определения. Хотя это явление нельзя считать просто плохим, оно имеет множество негативных последствий с точки зрения клинических исследований. Главным из них является отсутствие хорошей сопоставимости данных исследований из-за различного понимания рефрактерности разными исследователями. Таким образом, хорошее операциональное определение рефрактерного лечения важно для облегчения передачи результатов исследований. Согласно Morrison (1996), под рефрактерным лечением понимается неспособность достичь удовлетворительных результатов у пациентов с правильным диагнозом, которых лечат различными типами антипсихотиков в адекватных дозах и в течение адекватной продолжительности различными способами введения [2]. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) определяет рефрактерность как пациента с тяжелой шизофренией, который прошел достаточный курс лечения стандартными антипсихотиками без существенного эффекта [2]. Однако вопрос о том, какая большая доза и какой длительный курс лечения считается адекватным, и какая эффективность является удовлетворительной, не находит отражения в этих описаниях. Недавно, похоже, появились некоторые оперативные и относительно хорошие определения рефрактерной шизофрении. рефрактерные пациенты, как определено Juarez-Reyes et al. (1997) в проточном исследовании, включают пациентов, получавших не менее двух антипсихотиков, эквивалентных не менее 600 мг хлорпромазина в день в течение не менее 4 недель лечения, которое не дало результатов; пациенты с ТД [2]. пациенты с ТД, как определено Kane et al. (1988, 1992. 1995) определил рефрактерные случаи как: плохой ответ на лечение тремя антипсихотическими препаратами соответствующей дозы и продолжительности (по крайней мере два из трех препаратов химически разные) в течение последних пяти лет; пациенты, которые не переносят побочные эффекты антипсихотических препаратов; пациенты, у которых рецидив или ухудшение состояния даже при адекватном поддерживающем или профилактическом лечении [1, 4, 5]. Очевидно, что для определения рефрактерного лечения необходимо определить, по крайней мере, четыре вопроса: (1) Как долго на самом деле необходимо принимать лекарства, прежде чем курс лечения будет считаться адекватным? (2) Какая доза используется, т.е. что представляет собой адекватная доза? (3) Сколько наркотиков было использовано в прошлом? (4) Какие критерии используются для оценки эффективности, т.е. что считается удовлетворительным? Во-первых, как долго необходимо принимать лекарства, прежде чем курс лечения будет считаться адекватным? С клинической точки зрения, общее впечатление об эффективности конкретного антипсихотика можно получить, наблюдая его в течение 6 недель. Однако, если мы хотим наблюдать самый высокий и окончательный уровень ответа на лечение, 6 недель, по-видимому, недостаточно. Было замечено, что среднее время, необходимое для полного устранения психотических симптомов с помощью лекарств, составляет 11 недель, а среднее — 35 недель [1]. Очевидно, что отсутствие адекватного ответа на прием лекарств в течение первых 6 недель лечения не означает, что дальнейшая приверженность лечению не даст желаемого эффекта. Таким образом, для определения отсутствия ответа на препарат продолжительность лечения, как правило, не должна быть меньше 12 лечебных недель (Liu Tiebang et al., 1994) [6]. Во-вторых, что такое адекватная доза препарата? Нет никакой уверенности. В настоящее время в психиатрической практике постепенно снижается средняя суточная доза антипсихотиков, таких как хлорпромазин, клозапин и галоперидол. В целом, если на фоне предыдущего приема лекарств наблюдалось некоторое улучшение, ожидается, что увеличение дозы может привести к лучшему ответу, тогда как для тех, кто в прошлом плохо или вообще не реагировал на лекарства, преимущества более высоких доз не существует. Некоторые исследования показали [1], что высокие дозы типичных антипсихотиков не превосходят обычные дозы; однако, несмотря на это, некоторые клинические психиатры по-прежнему предпочитают еще больше увеличивать дозу, если обычные дозы неэффективны. Мы склонны считать, что об адекватности антипсихотика можно судить по сочетанию двух показателей: является ли это эффективным уровнем в крови и является ли это обычной эффективной терапевтической дозой, не придавая чрезмерного значения тому, лечился ли он в более высокой, чем обычная, дозе. В-третьих, на какое количество антипсихотиков у вас должен отсутствовать терапевтический ответ, чтобы считаться рефрактерным? Консенсуса также не существует. Теоретически существуют различия в характеристиках лекарственного действия разных типов типичных антипсихотиков; отсутствие ответа на один препарат не исключает терапевтического ответа после перехода на другой препарат, и большинство клиницистов имеют аналогичный практический опыт. Однако было установлено, что ответ пациента на один типичный антипсихотик в целом предсказывает его ответ на другие типичные препараты; пациенты, которые не отвечают на один типичный антипсихотик, часто не имеют терапевтического ответа и на другой типичный препарат. В связи с этим некоторые ученые ставят под сомнение эффективность перехода на другие терапевтические средства [2]. Однако нет единого мнения о том, можно ли считать рефрактерностью отсутствие терапевтического ответа на типичный препарат, и большинство ученых не согласны с этой точкой зрения. Мы считаем, что с точки зрения клинической практики, вместо того, чтобы наблюдать один препарат в течение 12 недель и наблюдать последовательно несколько препаратов, прежде чем сделать окончательное заключение о рефрактерности, лучше систематически наблюдать два препарата с разной химической структурой и рассматривать их как случаи рефрактерности, если они неэффективны. Это связано с тем, что такое лечение кажется более агрессивным, и возможные преимущества могут быть получены быстрее. Наконец, критерии, используемые для оценки эффективности лечения, также являются важным параметром при определении рефрактерности или нет. В настоящее время общепринятой практикой является использование психопатологических показателей, таких как использование шкалы психиатрических симптомов до и после лечения для оценки наличия статистически значимого улучшения оценки по шкале психиатрических симптомов после определенного периода лечения, или использование скорости снижения в качестве показателя. Коэффициент снижения рассчитывается путем деления разницы между оценками по шкале до и после лечения на оценку по шкале до лечения и умножения полученного коэффициента на 100%. В исследовании Кейна и др. (1988) [4] валидность определялась как снижение на 20% и более баллов по шкале BPRS после лечения, клиническое глобальное впечатление (CGI) менее или равно слабому, или балл по шкале BPRS ≤35 баллов. В последнее время некоторые авторы (Bondolfi et al., 1998) [8] в качестве показателя для оценки эффективности используют величину эффективности, которая рассчитывается путем взятия разницы между оценками по шкале до и после лечения в качестве делителя и деления на стандартное отклонение этой разницы. Общепринято [8], что если индекс эффективности меньше 0,2, то его следует считать неэффективным, от 0,2 до 0,5 — слабо эффективным, от 0,5 до 0,8 — умеренно эффективным и более 0,8 — сильно эффективным. В этих исследованиях, где улучшение психиатрических симптомов использовалось в качестве показателя эффективности, тяжесть симптомов в начале лечения оказывала значительное влияние на оценку улучшения, и было ясно, что разные наблюдатели по-разному интерпретировали, было ли снижение оценки по шкале BPRS с 70 до 56 баллов (снижение на 20%) эквивалентно снижению оценки по шкале BPRS с 40 до 32 баллов (также снижение на 20%). При оценке эффективности особое внимание следует уделить улучшению психотических или негативных симптомов. Если улучшение показателей по шкале психиатрических симптомов невелико, но при этом происходят значимые улучшения в субъективном здоровье, способности заботиться о себе, психосоциальном функционировании или стремлении участвовать в лечении, потенциальная клиническая важность этого не может быть проигнорирована терапевтом [5]. Таким образом, анализ эффективности, основанный исключительно на степени улучшения психопатологических симптомов, неизбежно является необъективным. Мы считаем, что комплексная оценка результатов должна включать информацию о психопатологии, социальном функционировании и качестве жизни, приверженности к приему лекарств, субъективном опыте пациента и соотношении риск/польза. С точки зрения лечения общепризнано [1], что клозапин является современным антипсихотиком с положительным эффектом при рефрактерной шизофрении. Данные свидетельствуют о том, что клозапин может привести к значительному клиническому улучшению у 30%-60% пациентов, которые не смогли пройти предыдущее лечение [4, 5, 9, 10]. Преимущество клозапина в том, что он менее подвержен экстрапирамидным побочным эффектам, но имеет риск вызвать гранулоцитопению. Данные из США показывают, что кумулятивная частота гранулоцитопении после 1 года лечения клозапином составляет приблизительно 0,8%, что является риском, препятствующим широкому применению клозапина [5]. На сегодняшний день эффективность рисперидона при рефрактерной шизофрении не установлена так же четко, как эффективность клозапина. Тем не менее, в рефрактерных случаях перед применением клозапина может быть целесообразно назначить рисперидон, который имеет лучший профиль безопасности и меньшее количество побочных эффектов; если рисперидон не эффективен, перейдите на клозапин. Однако сравнительное исследование показало, что при замене клозапина на рисперидон у пациентов с неэффективным рисперидоном эффективность достигала 40%, тогда как при замене клозапина на рисперидон у пациентов с неэффективным рисперидоном эффективность составляла всего 15%. Принято считать, что наиболее подходящим временем для оценки эффективности рисперидона является 6-8 недель после приема препарата. В небольшом числе рефрактерных случаев эффективность может проявиться после нескольких месяцев приема рисперидона, поэтому время наблюдения за эффективностью должно быть увеличено. Следует ожидать, что лечение рефрактерной шизофрении будет основным вопросом для психофармакологов и клинических психиатров в настоящее время и в течение значительного периода времени в будущем. У разных исследователей разное понимание, и для того, чтобы облегчить академический обмен, необходимо разработать хорошо работающий диагностический критерий. Для разработки таких критериев необходимо согласие по крайней мере по следующим вопросам: как долго должно продолжаться лечение (что считается адекватным), какая дозировка используется (что считается адекватным), сколько препаратов было использовано, и какие критерии используются для оценки эффективности (что считается удовлетворительным).