Это реальная история: однажды у пациентки во время беременности обнаружили тромбоз вен нижних конечностей. Затем она снова забеременела и перенесла 3 повторных самопроизвольных аборта. Почему это происходит? Важно понимать некоторые основные факты.
Что такое низкомолекулярный гепарин и каков механизм его действия?
Низкомолекулярный гепарин является антикоагулянтом, который связывается с человеческим антитромбином III (AT-III), активируя активность AT-III и ингибируя активность фактора Xa коагуляции. Он быстро подавляет образование тромбов, артериальных и венозных тромбов in vivo и in vitro, улучшает гемодинамику, не влияя на агрегацию тромбоцитов или связывание фибриногена с тромбоцитами.
Для лечения каких заболеваний используется низкомолекулярный гепарин?
* Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен/эмболии легочной артерии
* Предотвращение образования тромбов во время гемодиализа
* Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без Q-волны
* Профилактика тромбоза, связанного с хирургическим вмешательством
* нефротический синдром
* Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
* гиперкоагуляционные состояния, вызванные различными причинами.
Почему низкомолекулярный гепарин используется в акушерстве и гинекологии?
В акушерстве и гинекологии существуют такие состояния, как повторяющиеся самопроизвольные аборты, внутриутробная задержка роста, преэклампсия, уменьшение количества околоплодных вод, внутриутробная гибель плода и другие патологические явления беременности. Небольшое количество пациенток, у которых в анамнезе имеются такие неблагоприятные беременности, могут иметь предрасположенность к тромбозам, называемую предтромботическим состоянием. Предтромботические состояния не обязательно приводят к тромботической болезни, но могут привести к различным неблагоприятным исходам беременности из-за дисбаланса в механизмах коагуляции-антикоагуляции или фибринолитической активности и микротромбоза маточных спиральных артерий или хориальных сосудов, что приводит к плохой перфузии или даже инфаркту маточно-плацентарного кровообращения. У таких женщин, склонных к тромбозам, будет использоваться низкомолекулярный гепарин.
Кто склонен к предтромботическому состоянию?
1. генетическая предрасположенность к тромбозу: аутосомно-доминантное заболевание, предрасполагающее к тромбозу из-за унаследованных дефектов антикоагулянтной или фибринолитической активности.
* Дефекты антикоагулянтных белков: дефицит антитромбина, дефицит протеина С, дефицит протеина S и т.д.
* Дефекты фибрина: аномальная фибриногенемия, дефицит активатора фибриногена тканевого типа, повышенный ингибитор активации фибриногена-1 и др.
* Метаболические дефекты: мутации метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) и гипергомоцистеинемия.
* Повышенный уровень факторов свертывания крови: повышенный уровень фактора VIII, IX или D и т.д.
* Протромбин G20210A, фактор V, фактор VIII, PAI-1 4G/5G, HPA-1, мутации гена бета-цепи фибриногена и др.
2. приобретенный тромбоз: предрасполагающий фактор для тромботических событий у пациентов с наследственными факторами; при сосуществовании нескольких приобретенных факторов вероятность возникновения тромбоза повышается, при этом преобладает венозный тромбоз.
* Физиологические факторы риска Преклонный возраст (возраст ≥ 35 лет), курение, ожирение (ИМТ ≥ 27,0 кг/м2), увеличение веса более чем на 15 кг во время беременности, высокий уровень приобретенных факторов свертывания крови во время беременности и др.
* Патологические факторы риска Сахарный диабет, заболевания печени и почек, хроническая истощающая болезнь, нарушение липидного обмена, острая травма спинного мозга или гипоспадия; история или семейная история гипертонии, сахарного диабета, история или семейная история венозного тромбоза.
* Акушерские факторы риска Преэклампсия и эклампсия, HELLP-синдром, срыв плаценты, ограничение роста плода (FGR), малое количество амниотической жидкости; история неблагоприятных беременностей и родов, таких как гиперемезис, многоплодная беременность, история мертворождений и мертворожденных, повторный выкидыш; послеродовая инфекция, послеродовое кровотечение и др.
* Иммунологические факторы риска Системная красная волчанка (СКВ), положительные антифосфолипидные антитела (включая антикардиолипиновые или антилюпусные антитела), идиопатическая тромбоцитопения, иммунная нефропатия и др.
* Медицинские факторы риска Постэкстракорпоральное оплодотворение — перенос эмбрионов (ЭКО-ЭКО), синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), переливание крови при послеродовом кровотечении, роды при помощи кесарева сечения или вагинальной операции, разрыв матки, послеоперационное применение гемостатических препаратов, оральных контрацептивов и т.д.
Рекомендации по применению низкомолекулярного гепарина при беременности
Антитромботические рекомендации Американской коллегии врачей грудной клетки 9 (ACCP9), выпущенные в феврале 2012 года, представляют собой наиболее современные, всесторонние и комплексные рекомендации по профилактике, лечению и долгосрочному ведению тромбофилии при беременности.
* Беременным женщинам для лечения и профилактики венозной тромбоэмболии рекомендуется низкомолекулярный гепарин (уровень рекомендаций: уровень 1B).
* Для беременных женщин с сочетанной острой венозной тромбоэмболией рекомендуется сохранять прием антикоагулянтов как минимум до 6 недель после родов (общий курс не менее 3 месяцев), предпочтительнее более короткая продолжительность лечения (уровень рекомендаций: класс 2C).
* Для женщин, отвечающих лабораторным диагностическим критериям синдрома антифосфолипидных антител и имеющих в анамнезе три или более выкидышей, отвечающих клиническим диагностическим критериям синдрома антифосфолипидных антител, рекомендуется дородовое лечение профилактической дозой или умеренной дозой обычного гепарина или профилактической дозой низкомолекулярного гепарина в сочетании с низкой дозой аспирина (75-100 мг/день), а не отсутствие лечения (уровень рекомендаций. Grade 1B).
* Не рекомендуется проводить профилактическую антитромботическую терапию женщинам с генетической предрасположенностью к тромбозам и историей одного осложнения беременности (класс 2C).
* Профилактическая антитромботическая терапия не рекомендуется женщинам с историей 2 и более выкидышей, которые не соответствуют диагностическим критериям синдрома антифосфолипидных антител или тромботической предрасположенности (класс 1B).
Каковы меры предосторожности при введении низкомолекулярного гепарина?
Используемая доза варьируется от человека к человеку, но чем больше, тем лучше. Применение низкомолекулярного гепарина можно разделить на профилактические и терапевтические дозы. Профилактические дозы рекомендуются для пациентов без недавних проявлений сосудистой эмболии или с соответствующим анамнезом, в то время как терапевтические дозы рекомендуются для пациентов с недавними проявлениями сосудистой эмболии или с соответствующим анамнезом; следует также учитывать влияние массы тела на дозу; изменения параметров свертываемости крови после приема препарата должны определять корректировку дозы и т.д.
Безопасность при беременности. Низкомолекулярный гепарин относится к категории препаратов для беременных В по FDA. Низкомолекулярный гепарин относительно безопасен для матери, и вероятность возникновения побочных лекарственных реакций очень мала. Если гепарин применяется в течение 3-6 месяцев, он может вызвать аллергические реакции, такие как остеопороз, сыпь и лекарственную лихорадку, печеночную и почечную недостаточность и т.д. При необходимости скорректируйте дозу, замените препарат или прекратите его прием. При остеопорозе для профилактики обычно применяют кальций и VitD. Низкомолекулярный гепарин не выделяется в грудное молоко и может безопасно использоваться во время грудного вскармливания. Низкомолекулярный гепарин безопасен для плода, и не было сообщений о том, что он вызывает пороки развития плода. Он не пересекает плацентарный барьер и не увеличивает частоту кровотечений у плода.
Каковы новые разработки в области терапии низкомолекулярным гепарином?
Низкомолекулярный гепарин помимо антикоагуляции и антитромбоза оказывает и другие эффекты. Как показано на схеме.
(1) он способствует пролиферации, инвазии и способности к дифференцировке клеток трофобласта на ранних сроках беременности и влияет на уровень b-ХГЧ, секретируемого клетками трофобласта. Однако регуляторный эффект низкомолекулярного гепарина на клетки трофобласта является двухфазным и может подавляться или усиливаться в зависимости от концентрации; он не лучше при более высоких дозах.
(ii) Он конкурентно связывает антифосфолипидные антитела, что позволяет избежать связывания антифосфолипидных антител с фосфолипидами на поверхности сосудистого эндотелия и мембран тромбоцитов, уменьшая повреждение сосудистого эндотелия.
③ Он подавляет активацию системы комплемента, уменьшая и предотвращая возникновение иммуновоспалительных реакций в организме.
④Классический антикоагулянтный и про-фибринолитический эффект и улучшение гемодинамики.
⑤ Он подавляет хемотаксис и фагоцитоз нейтрофилов.
Кроме того, низкомолекулярный гепарин может облегчить гиперлипидемию и в некоторой степени улучшить липидный обмен.
Итак, давайте вернемся к начальной истории, из которой легко понять: эта пациентка — типичная пациентка с эмболией, которая привела ее к трем самопроизвольным абортам. Классический клинический протокол лечения: антикоагуляционная терапия (низкомолекулярный гепарин + аспирин), а использование низкомолекулярного гепарина во время беременности безопасно и не влияет на здоровье матери и плода, и ее индукции родов в этом случае можно было бы полностью избежать.