Аннотация
Пациенты с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью или циррозом печени класса В по Чайлд-Пью с постоянным кровотечением, подтвержденным эндоскопией, имеют высокий риск неудачи медикаментозной терапии и плохой прогноз, несмотря на то, что восстановительная TIPS для пациентов, не прошедших медикаментозную терапию, существенно не снижает риск неудачи лечения и не улучшает прогноз.
Методы
В исследование были включены 63 пациента с циррозом печени в сочетании с острым варикозным кровотечением из пищеводно-желудочного перехода в течение 24 часов после поступления в стационар. Группа раннего ТИПС получала ТИПС (с использованием стента с тефлоновым покрытием) в течение 72 часов после поступления, в то время как группа медикаментозного эндоскопического лигирования продолжала получать вазоактивные препараты, затем пропранолол или надолол и длительное эндоскопическое лигирование (ДЭЛ) через 3-5 дней, а затем экстренное ТИПС в качестве меры коррекции, если эти методы лечения не помогли.
Результаты
В течение среднего периода наблюдения в 16 месяцев у 14 пациентов в контрольной группе наблюдалось повторное или неконтролируемое кровотечение, что соответствует только одному пациенту в опытной группе (p = 0,001). Точная вероятность сохранения отсутствия композитной конечной точки через год составила 50% в контрольной группе и 97% в группе исследования (p<0,001). В общей сложности 16 пациентов умерли в обеих группах (4 в опытной группе и 12 в контрольной, P = 0,01). Однолетняя точная выживаемость составила 61% в контрольной группе и 86% в экспериментальной группе (p<0,001). Семь пациентов в контрольной группе прошли ТИПС в качестве восстановительного лечения в течение периода наблюдения. Семь пациентов в контрольной группе прошли ТИПС в качестве восстановительного лечения, и четверо из этих пациентов умерли. Количество дней, в течение которых пациенты находились на лечении в отделении интенсивной терапии в период наблюдения, и доля дат госпитализации в период наблюдения и доля дат госпитализации к общему количеству дат наблюдения были значительно выше в контрольной группе, чем в экспериментальной группе, а существенных различий в серьезных нежелательных явлениях между двумя группами не наблюдалось. Заключение Для пациентов, госпитализированных по поводу острого варикозного кровотечения из пищеводно-желудочного перехода при циррозе и имеющих высокий риск неудачи лечения острого желудочно-кишечного кровотечения, раннее лечение TIPS значительно снижает вероятность неудачи лечения и смерти для пациентов, госпитализированных по поводу острого варикозного кровотечения из пищеводно-желудочного перехода при циррозе и имеющих высокий риск неудачи лечения. Разрыв пищеводно-желудочного варикозного кровотечения является серьезным осложнением портальной гипертензии и основной причиной смерти у пациентов с циррозом печени в сочетании с портальной гипертензией. Продолжающееся ухудшение функции печени, неконтролируемое желудочно-кишечное кровотечение, раннее повторное кровотечение и чрезмерное портальное давление напрямую повышают смертность у этих пациентов. У пациентов с острым пищеводно-желудочным варикозным кровотечением рекомендуемое в настоящее время лечение представляет собой комбинацию вазоактивных препаратов, профилактических антибиотиков и эндоскопического гемостаза. Однако примерно у 10-15% пациентов лечение оказывается безуспешным, и требуется многократный эндоскопический гемостаз и повторные переливания крови. В этой группе пациентов TIPS является более эффективной мерой контроля кровотечения, но смертность также высока, вероятно, из-за печеночной недостаточности в результате продолжающегося ухудшения функции печени. В исследовании Monescillo et al., в которое были включены пациенты с высоким риском неудачи лечения, раннее вмешательство TIPS имело лучший прогноз, чем только лекарственная терапия у пациентов с градиентом печеночного венозного давления выше 20 мм рт.ст., как описано в литературе. Однако пациенты в его группе лекарственного лечения не получали рекомендованную в настоящее время схему лечения, и поэтому он мог получить худший результат, чем ожидалось. Целью данного исследования было продемонстрировать, может ли ранняя ТИПС со стентом с политетрафторэтиленовым покрытием улучшить исход у пациентов с варикозным кровотечением из пищеводно-желудочного перехода при циррозе печени, которые не прошли лечение или находятся под угрозой смерти? Методы Отбор пациентов С мая 2004 года по март 2007 года мы собрали в общей сложности 63 пациента из 9 центров в Европе (подробности см. в Дополнительном приложении, которое полностью доступно на домашней странице NEJM). Критерии включения: пациенты с острым пищеводно-желудочным варикозным кровотечением при циррозе печени, получавшие лечение вазоактивными препаратами, эндоскопический гемостаз и профилактические антибиотики; пациенты с функцией печени по Чайлд-Пью класса С (10-13) или Чайлд-Пью класса В (7-9) наряду с активным кровотечением при эндоскопии; пациенты с оценкой по Чайлд-Пью выше 13 баллов не могут быть включены в исследование. (По классификации ChildCPugh для заболеваний печени, класс А означает легкое заболевание; класс В означает умеренное заболевание; класс С означает тяжелое заболевание и плохой прогноз). Одновременно с эндоскопией в течение 12 часов после поступления пациента проводится либо эндоскопическое лигирование кожной петли (EBL), либо эндоскопическая склеротерапия (EIS); пациент также должен получать вазоактивные препараты (например, терлипрессин 2мг/4Н; ингибитор роста 250-500мкг/Н; сеннин 50-100мкг/Н). Диагностические критерии эндоскопического активного кровотечения соответствуют критериям Бавено. Критерии исключения: возраст старше 75 лет; беременность; гепатоцеллюлярная карцинома, не соответствующая Миланским критериям для трансплантации печени [т.е. одиночное поражение <5 см или множественное поражение (до 3), но наибольшее ≤3 см в диаметре]; креатинин >265 мкмоль/л; оценка по шкале Чайлд-Пью >13; предыдущее применение препаратов в сочетании с эндоскопической терапией для предотвращения кровотечения; предыдущее портальное кровотечение; предыдущее применение препаратов, предотвращающих кровотечение. венозный шунт или TIPS; кровотечение из изолированной варикозно расширенной подкожной вены или эктопической варикозной вены; тромбоз портального ствола; сердечная недостаточность.
Все пациенты должны были подписать информированное согласие на лечение. Протокол исследования был утвержден этическим комитетом каждой участвующей больницы и проводился в полном соответствии с соответствующими положениями Кодекса практики проведения фармацевтических клинических исследований.
Рандомизация пациентов проводилась в течение 24 часов после поступления, коды рандомизации генерировались компьютером с применением скрытого блока размером четыре. Полученные коды распределения схем лечения хранились в координационном центре в запечатанных непрозрачных конвертах и последовательно нумеровались. Рандомизация групп и распределение различных протоколов лечения осуществляется по телефону или факсу в координационном центре проекта (телефон и факс доступны 24 часа в сутки в координационном центре)
Препарат + эндоскопическое перевязывание кожного кольца
Пациенты получают непрерывный прием вазоактивных препаратов до остановки кровотечения в течение более 24 часов, предпочтительно до 5 дней, а затем назначается неселективный В-блокатор (дубль или надолол). Постепенно увеличивайте дозу препарата (каждые 2-3 дня) до достижения максимально переносимой дозы или максимально допустимой дозы, т.е. 160 мг/БИД для беродуала и 240 мг/КД для надолола. после достижения этих доз дайте 10 мг изосорбида мононитрата перед сном и постепенно увеличивайте дозу до максимально переносимой дозы или максимально допустимой дозы, 20 мг/БИД. кроме того, после первой эндоскопической операции в течение двух дней после начала приема препарата в течение двух часов после начала приема препарата в течение двух часов после приема. Второе элективное эндоскопическое лигирование кожной петли проводится в течение 7-14 дней после первой процедуры и далее каждые 10-14 дней до полного исчезновения варикозной вены (т.е. варикозная вена полностью исчезла или операция лигирования больше не может быть проведена). Для эндоскопического перевязывания использовался многобандажный лигатор (6-Shooter Saeed Multi-Band Ligator, Cook, или Speedband SuperView Super 7, Boston Scientific), и лента сначала накладывалась на пищеводно-фасциальный переход. Во время лечения все пациенты получали ингибиторы протонной помпы до исчезновения варикозного расширения вен. Эндоскопию повторяли через 1, 6 и 12 месяцев после исчезновения варикозных вен, а затем ежегодно, с последующим эндоскопическим лигированием кожной петли при обнаружении варикозных вен. Критерии неудачи лечения: одно тяжелое повторное кровотечение (требующее переливания 2 и более единиц эритроцитов) или два менее тяжелых повторных кровотечения, но требующих TIPS в качестве восстановительного лечения.
Раннее лечение TIPS
TIPS выполняется в течение 72 часов после диагностической эндоскопии (по возможности в течение 24 часов), и все пациенты предварительно получают вазоактивные препараты. Интраоперационные стенты с политетрафторэтиленовым покрытием (Viatorr, Gore) первоначально устанавливались диаметром 8 мм и расширялись до 10 мм, если градиент портального венозного давления после установки не падал ниже 12 мм рт. ст.
При повторном появлении осложнений, связанных с портальной гипертензией, или при выявлении нарушений в тракте TIPS с помощью допплерографии (например, скорость потока в воротной вене <28 см/с; изменение направления потока во внутрипеченочных портальных ветвях; снижение скорости портального потока более чем на 50%) требуется дальнейшая ангиография шунта TIPS, а если подтверждается дисфункция шунта TIPS, то баллонная дилатация шунта или установка Второй стент с тефлоновым покрытием. Последующие действия Клиническое наблюдение проводится через 1 месяц, 3 месяца и далее каждые 3 месяца. Цветное допплеровское ультразвуковое исследование проводилось регулярно в 1 месяц, 6 месяцев и далее каждые 6 месяцев. Конечными точками наблюдения были смерть пациента, трансплантация печени, максимальный период наблюдения - 2 года или до конца исследования (сентябрь 2007 года). Конечные точки испытаний Первой наблюдаемой конечной точкой была неспособность контролировать острое кровотечение или тяжелое желудочно-кишечное повторное кровотечение в течение первого года после включения в исследование. Вторая конечная точка - это смертность пациентов в течение 6 недель и 1 года, неконтролируемое острое кровотечение, раннее повторное кровотечение (частота повторных кровотечений в течение 5 дней и 6 недель), частота повторных кровотечений между 6-й неделей и 1 годом и другие осложнения, вызванные портальной гипертензией, при последующем наблюдении, количество дней в отделении интенсивной терапии и доля дней в больнице в течение всего периода наблюдения, выбор других методов лечения и т.д. Использовались следующие статистические данные Статистическая обработка В исследовании Villanueva et al. у пациентов с активным кровотечением при разрыве варикозного узла, подтвержденным эндоскопией, частота неконтролируемого кровотечения в течение 5 дней составила 27%, несмотря на комбинированную лекарственную и эндоскопическую терапию. Аналогично, в другом исследовании у пациентов с кровотечением при разрыве варикозного узла класса В или С по Чайлд-Пью частота неконтролируемого кровотечения, несмотря на комбинированную лекарственную и эндоскопическую терапию, составила 23%. Частота неконтролируемых кровотечений составила 23%. Если предположить, что в нашем исследовании частота неконтролируемых кровотечений в течение 5 дней составляет 25%, а частота повторных кровотечений с 5-го дня до 1 года - 20%, то суммарная частота неконтролируемых кровотечений и повторных кровотечений в течение 1 года может достигать 45%. Мы предполагаем, что раннее использование сверхформованного стента из e-PTFE снизит этот риск до 10%. Поскольку раннее использование стентов с покрытием TIPS может послужить теоретической основой для раннего использования TIPS только в том случае, если будет доказано его превосходство над существующими вариантами лечения, мы использовали односторонний тест для расчета размера выборки в данном исследовании. Мы рассчитали размер выборки в 31 случай на группу, чтобы эффективно учесть эту разницу, с альфа-уровнем 0,05 и бета-уровнем 0,20. Все данные были проанализированы в соответствии с заранее разработанной статистической схемой, следуя основным принципам "намерения к лечению". Дихотомические переменные сравнивались с помощью точного теста Фишера, а непараметрические непрерывные переменные проверялись с помощью теста ранговой суммы Манна-Уитни. Вероятность достижения первой наблюдаемой конечной точки и оценка выживаемости затем оценивались с помощью метода Каплана-Майера с лог-ранг тестами. Абсолютное снижение риска и число, необходимое для лечения, оценивались с использованием 95% доверительных интервалов для точности и эффекта. p менее 0,05 считалось статистически значимым различием, все тесты были двусторонне симметричными. Статистическое программное обеспечение было SPSS 16.0 и CIA 2.1.2 (Университет Аутгемптона, Великобритания). Результаты В общей сложности 296 пациентов были исключены из исследования. 63 пациента, которые соответствовали критериям включения, были случайным образом распределены в группу "лекарство + эндоскопическое бандажирование на коленях" (контрольная группа, 31 пациент) и в опытную группу (опытная группа, 32 пациента). (контрольная группа, 32 пациента). Существенных различий в основных характеристиках пациентов в двух группах на момент зачисления не было. В общей сложности 7 пациентов (3 в контрольной группе и 4 в группе исследования) были потеряны для последующего наблюдения (в среднем 8 месяцев, диапазон от 0,5 до 12 месяцев) и не достигли комбинированной конечной точки. Среднее время наблюдения составило 10,6±9,9 месяцев в контрольной группе и 14,6±8,4 месяцев в опытной группе. Шесть пациентов (двое в контрольной группе и четверо в опытной группе) перенесли трансплантацию печени в течение периода наблюдения. В контрольной группе 22 пациента получали пропранолол (средняя доза 55 мг, от 10 до 160 мг) и 3 пациента - надолол, осталось 6 пациентов, которые с самого начала не получали неселективный бета-блокатор из-за неконтролируемого кровотечения, раннего рецидива кровотечения или смерти. Из пациентов, получавших неселективные бета-блокаторы, 12 пациентам был добавлен изосорбид 5~нитрат (средняя доза 25 мг, 10-40 мг), а еще 13 пациентам изосорбид 5~нитрат не был назначен из-за гипотензии, привычки врача или ранней смерти. У 12 пациентов варикоз был ликвидирован в среднем после 2 (1-7) эндоскопических лигирований кожной петлей и У четырех пациентов после повторного кровотечения было проведено эндоскопическое бандажирование, которое также привело к устранению варикозного расширения вен. У остальных 15 пациентов варикозное расширение вен не было ликвидировано, 12 из них достигли начальной конечной точки (7 пациентов прошли курс восстановительного лечения TIPS и 5 умерли), 2 пациента были потеряны для последующего наблюдения, а у 1 пациента варикозное расширение вен было ликвидировано, несмотря на 8 эндоскопических лигаций. В группе исследования TIPS была выполнена досрочно у всех пациентов, кроме одного, в связи с добровольным отказом от согласия. У одного пациента развилась внезапная наджелудочковая тахикардия, которая лечилась медикаментозно и улучшилась. Средний градиент портального венозного давления снизился с 20,2±7 мм рт.ст. до 6,2±3 мм рт.ст. у 27 пациентов и 2 стентов у 4 пациентов (p<0,001). Двум пациентам была проведена эмболизация варикозных вен (включая вышеупомянутого пациента с градиентом давления в воротной вене более 12 мм рт. ст. после TIPS). Повторное кровотечение Первичная комплексная конечная точка была достигнута у 14 пациентов в контрольной группе. На момент достижения конечной точки оценка по модели конечной стадии болезни печени (MELD) (от 6 до 40 баллов, более высокие показатели указывают на более тяжелое заболевание) у этих пациентов увеличилась в среднем с 18,8 ± 6,4 до 22,6 ± 11 баллов. Семь из этих 14 пациентов выбрали TIPS (с использованием накладного стента из e~PTFE) в качестве паллиативного лечения, и хотя кровотечение удалось остановить, четверо из них умерли в течение 36 дней (от 1 до 36 дней) после процедуры. Пять из этих 14 пациентов не смогли пройти дальнейшее лечение и в конечном итоге умерли из-за тяжелой печеночной недостаточности. Когда была достигнута первичная конечная точка исследования, девять умерших пациентов имели средний балл по модели болезни печени конечной стадии (MELD) 28,2±9, а два других пациента, которым на момент достижения первичной конечной точки проводилось эндоскопическое лигирование, были живы к концу наблюдения. В опытной группе первичная конечная точка была достигнута только у одного пациента (достоверно отличается от контрольной группы, p<0,001), и у этого пациента после ТИПС градиент портального венозного давления все еще превышал 12 мм рт. ст. Годичная актуарная вероятность контроля кровотечения и отсутствия рецидива кровотечения была выше в опытной группе, чем в контрольной (97% против 50%; снижение абсолютного риска на 47 процентных пунктов; 95% доверительный интервал от 25 до 69; число случаев, требующих лечения, 2,1; 95% доверительный интервал от 1,4 до 4,0). Еще у четырех пациентов (трех в контрольной группе и одного в группе исследования) наблюдались повторные кровотечения, но они не были клинически значимыми (т.е. не требовали госпитализации или переливания крови). Выживаемость 6-недельная выживаемость была выше в группе исследования, чем в контрольной группе (97%: 67%; абсолютное снижение риска на 30 процентных пунктов, 95% доверительный интервал 12-48; количество случаев, требующих лечения 3,3; 95% доверительный интервал 2,1-8,3). 1-летняя выживаемость также была выше в группе исследования, чем в контрольной группе (86%: 61%; абсолютное снижение риска на 25 процентных пунктов). Показатель 1-летней выживаемости также был выше в группе исследования, чем в контрольной группе (86%: 61%; снижение абсолютного риска на 25 процентных пунктов; 95% доверительный интервал от 2 до 48; количество случаев, требующих лечения 4,0; 95% доверительный интервал от 2,1 до 50,0). Другие осложнения портальной гипертензии Однолетняя актуарная вероятность развития печеночной энцефалопатии составила 28% в группе исследования по сравнению с 40% в контрольной группе (абсолютная разница 12 процентных пунктов; 95% доверительный интервал: от 18 до 40; p=0,13). В общей сложности 17 случаев печеночной энцефалопатии произошло у 12 пациентов в контрольной группе по сравнению с 10 случаями печеночной энцефалопатии у 8 пациентов в опытной группе (Таблица 3). Большинство печеночных энцефалопатий возникало при возможности кровоизлияния. Вероятность развития печеночной энцефалопатии в течение одного года после выписки была одинаковой в обеих группах (10% в контрольной группе и 19% в группе исследования, p=0,80). Печеночная энцефалопатия III степени развилась у трех пациентов в контрольной группе и у двух в опытной группе, и у одного пациента в каждой группе была легкая, рецидивирующая печеночная энцефалопатия. Однолетняя актуарная вероятность появления нового асцита или ухудшения уже существующего асцита составила 33% в контрольной группе и 13% в группе исследования, абсолютная разница между двумя группами составила 20 процентных пунктов (95% доверительный интервал: 8-47; P=0,11). У двух пациентов из контрольной группы развился и умер спонтанный бактериальный перитонит в предгеморрагической фазе. В общей сложности у семи пациентов в обеих группах развился гепаторенальный синдром в предгеморрагической фазе, в контрольной группе - у пяти, четверо умерли, а в опытной группе выжили двое. Количество дней пребывания в больнице во время наблюдения составило 15% (интерквартильный размах от 5 до 100) от всего периода наблюдения в контрольной группе по сравнению с 4% (интерквартильный размах от 2 до 13) в группе исследования (p=0,01). Другие неблагоприятные события Как показано в таблице 3, между двумя группами не было существенной разницы в количестве случаев с нежелательными явлениями. Обсуждение Исследование Monescillo et al. показало, что раннее лечение TIPS имеет лучший прогноз по сравнению с лекарственной терапией у пациентов с неконтролируемым пищеводно-желудочным варикозным кровотечением из-за градиента печеночного венозного давления, равного или превышающего 20 мм рт. ст.11 или с высоким риском повторного кровотечения. Однако эндотерапия в исследовании не включала непрерывную лекарственную терапию и эндоскопическое лигирование воротниковой зоны, а стент, использованный для TIPS в группе исследования, был голым. Исследование показало, что использование стентов с покрытием из e-PTFE позволило снизить частоту дисфункции шунта и рецидивов осложнений, связанных с портальной гипертензией при TIPS. Что еще более важно, решение о проведении TIPS было основано на измеренном градиенте печеночного венозного давления, который не так часто измеряется, особенно у экстренных пациентов. Поэтому трудно обобщить результаты данного исследования на клиническую практику. Наше исследование было специально направлено на изучение того, может ли раннее лечение TIPS варикозных вен с высоким риском кровотечения улучшить их прогноз, и TIPS проводилось с использованием накладных стентов e-PTFE в соответствии с современными рекомендациями. Результаты показали, что раннее лечение TIPS привело к значительному снижению риска неконтролируемого или рецидивирующего пищеводно-желудочного варикозного кровотечения. Что еще более важно, раннее лечение TIPS снизило риск смерти пациентов. Мы даже наблюдали пользу для выживания от применения TIPS в качестве средства для неудачного фармакологического лечения варикозного пищеводного кровотечения при циррозе, что согласуется с результатами предыдущих исследований. Примечательно, что пять пациентов не рассматривались для проведения ТИПС из-за серьезного ухудшения функции печени (подтвержденного оценкой по шкале MELD), и эти пять пациентов имели более высокую оценку по шкале MELD, чем те, у кого наблюдалась повышенная смертность после ТИПС. Эти данные ясно показывают, что у пациентов с активным кровотечением с функцией печени класса С или В по Чайлд-Пью, неудача первоначального контроля кровотечения или ранний рецидив кровотечения могут привести к дальнейшему ухудшению функции печени, и что дальнейшее ухудшение функции печени усугубляет плохой прогноз пациента и может помешать пациенту получить восстановительное лечение TIPS. Несколько предыдущих исследований, оценивающих роль TIPS в профилактике варикозного кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе, показали, что TIPS снижает частоту рецидивирующих кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе, но увеличивает частоту печеночной энцефалопатии и, следовательно, не является эффективным в улучшении выживаемости пациентов. Именно на основании этих данных TIPS в настоящее время рекомендуется только в качестве восстановительного лечения варикозного кровотечения из пищеводно-желудочного перехода при циррозе печени. Очевидно, что результаты нашего исследования опровергают рекомендацию использовать TIPS только в качестве восстановительного лечения. Важно отметить, что мое исследование отличается от предыдущих, в которых использовались голые стенты или не исключались пациенты с высоким риском неудачи лечения. В исследовании Escorsell et al. более 15% пациентов с варикозным кровотечением из пищевода при циррозе не были включены в исследование, поскольку им потребовалось экстренное лечение TIPS или они умерли от неконтролируемого кровотечения в течение 5 дней. Поэтому возможность того, что пациенты из группы риска также могут получить пользу от лечения TIPS, не была подтверждена в данном исследовании. Другое исследование показало, что у пациентов, которым не удалось эффективно контролировать кровотечение при первоначальном лечении, смертность достигала 66%. Для пациентов с потенциально высоким риском лечение методом TIPS (с использованием стентов с покрытием из e-PTFE) может быть высокоэффективным в борьбе с кровотечением, чтобы противостоять его потенциальным неблагоприятным последствиям, предотвратить дальнейшее ухудшение состояния и принести пользу пациенту в целом. И наоборот, мы не рекомендуем TIPS в качестве лечения первичных случаев нарушения функции печени по ChildCPugh класса А из-за низкого уровня неудач и смертности при медикаментозной терапии у таких пациентов. Хотя риск неудачи лечения выше у пациентов с печеночной функцией класса С по классификации ChildCPugh, чем у пациентов с печеночной функцией класса В по классификации ChildCPugh, в нашем исследовании не был проведен соответствующий анализ подгрупп. Поэтому вопрос о том, может ли раннее лечение TIPS принести одинаковую пользу пациентам в обеих подгруппах, требует дальнейшей оценки. Раннее лечение TIPS не увеличивало частоту печеночной энцефалопатии и не ухудшало уже существующую печеночную энцефалопатию. В заключение следует отметить, что у пациентов с активным кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени класса С или В по классификации Чайлд-Пью раннее лечение TIPS (с накладными стентами из e-PTFE) значительно снизило риск неудачи контроля кровотечения, рецидива кровотечения и смерти, не увеличивая риск развития или ухудшения уже существующей печеночной энцефалопатии.