Аннотация.
Рефлюкс-нефропатия — это форма интерстициальной нефропатии, характеризующаяся неравномерным грубым рубцеванием поверхности почек, гипертрофией и расширенной деформацией пораженных чашечек, атрофией и регрессией пораженной коры, а также везикоуретеральным рефлюксом (ВУР), который ранее был известен как «хронический атрофический пиелонефрит». Везикоуретеральный рефлюкс может не проявляться или исчезать к моменту обнаружения рубцовых изменений, а для некоторых случаев характерны рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (ИМП). В зависимости от степени рубцевания поражение почек может быть ограниченным или диффузным.
Этиология
Причиной рефлюкс-нефропатии является везикоуретеральный рефлюкс. Везикоуретеральный рефлюкс — это рефлюкс мочи через негерметичное везикоуретеральное соустье. Физиологически этот рефлюкс предотвращается анатомической целостностью заслоночного механизма в последнем сегменте мочеточника. Этот заслоночный механизм состоит из: косого прохождения мочеточника через стенку мочевого пузыря; специализированной мышечной ткани стенки мочеточника; слизистого лоскута мочеточникового отверстия. Нарушение анатомической и функциональной целостности вышеупомянутых механизмов заслонки приводит к первичному или вторичному пузырно-мочеточниковому рефлюксу.
1. Первичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс
Первичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс является наиболее распространенным клиническим состоянием. Чаще всего он встречается у детей. Он представляет собой врожденную аномалию подслизисто-мочеточникового сегмента мочевого пузыря, такую как врожденная короткая подслизистая мочеточника мочевого пузыря, дельтовидная дисплазия мочевого пузыря и т.д. По мере роста ребенка и развития основания мочевого пузыря большинство рефлюксов исчезает.
2. Вторичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс
Вторичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс может быть следствием обструкции шейки мочевого пузыря или уретры (гипертония мочевого пузыря), нейрогенного мочевого пузыря (слабость мышц мочевого пузыря), туберкулеза мочевого пузыря, а также после операции на мочевом пузыре (в результате которой травмируется мочеточник) по различным причинам.
3. Градация пузырно-мочеточникового рефлюкса
Критерии градации степени рефлюкса, предложенные Международной исследовательской группой по везикоуретеральному рефлюксу у детей, до сих пор являются общепринятыми:
(1) Степень I. Вовлечен только мочеточник.
(2) Степень II Вовлечение мочеточника и почечной лоханки, без дилатации почечных чашечек и с нормальными чашечными куполами.
(3) Степень III Мочеточник слабо или умеренно расширен и/или искривлен, почечная лоханка слабо или умеренно расширена, купол отсутствует или слегка притуплен.
(4) IV степень Умеренная дилатация и/или искривление мочеточника, умеренная дилатация почечной лоханки и чашечек, исчезновение острого угла купола, но большинство сосочков чашечек присутствует.
(5) Степень V Сильная дилатация и искривление мочеточника, почечной лоханки и чашечек с потерей большей части сосочков чашечек.
Симптомы
Клинические проявления рефлюкс-нефропатии различны. Количество эпизодов инфекции мочевыводящих путей и выраженность симптомов не связаны со степенью рефлюкса или степенью рубцевания почек, а тяжелый рефлюкс может наблюдаться в случаях, когда в анамнезе была только одна инфекция. Первая инфекция мочевыводящих путей у ребенка должна быть исследована независимо от возраста, пола и выраженности симптомов. У педиатрических пациентов рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей часто возникают в возрасте до 4 лет. Среди пациентов, имеющих медицинские показания, преобладают женщины молодого и среднего возраста, как правило, с односторонней атрофией почек, почечной недостаточностью, симптомами инфекции мочевыводящих путей и гипертензией.
Наиболее частыми клиническими проявлениями рефлюкс-нефропатии являются инфекции мочевыводящих путей и боли в животе, возникающие преимущественно во время мочеиспускания. Частота инфекции мочевыводящих путей составляет от 63 до 88%, частота протеинурии — от 34,5 до 54,7%, которая также может быть первым симптомом рефлюкс-нефропатии, поскольку часто возникает после нескольких лет тяжелого рубцевания, свидетельствующего о том, что везикоуретеральный рефлюкс привел к гломерулопатии, что является плохим прогностическим показателем. Даже если везикоуретеральный рефлюкс исчезает после операции, функция почек продолжает ухудшаться. Кроме того, заболевание имеет скрытый характер и часто впервые выявляется при беременности в связи с инфекцией мочевыводящих путей, протеинурией, гипертензией, преэклампсией или почечной недостаточностью. Иногда больные проходят визуализацию по другим причинам, и диагноз заболевания принимается во внимание при обнаружении рубцовых изменений или атрофии одной или обеих почек, а также при выявлении бессимптомной бактериурии. В некоторых случаях заболевание может длительное время протекать бессимптомно, и диагноз не ставится до перехода почечной недостаточности в уремическую фазу.
Гипертензия является обычным явлением в течении рефлюкс-нефропатии и встречается у 75% пациентов, начинающих диализ. Гипертензия может развиться и через несколько лет после успешной антирефлюксной операции. Тяжесть гипертензии не коррелирует в значительной степени со степенью рефлюкса или обструкции мочевых путей. Клиническая частота гипертензии колеблется от 10,6 до 38,1% и является распространенным осложнением рефлюкс-нефропатии на поздних стадиях заболевания; гестационная гипертензия (hyperemesis gravidarum) может быть первым симптомом рефлюкс-нефропатии. Примерно у 4% пациенток с тяжелой формой гиперемезиса гравидарум развивается рефлюкс-нефропатия; у них могут наблюдаться ноктурия, полиурия, нарушение концентрационной функции мочи; от 10,2 до 50% случаев рефлюкс-нефропатии могут привести к почечной недостаточности, которая обычно развивается в возрасте до 35 лет. Примерно в половине случаев на момент обращения в клинику наблюдается азотемия. Почечная недостаточность при односторонней рефлюкс-нефропатии обусловлена сопутствующей гломерулопатией в обеих почках. Заболевание также может быть связано с энурезом (4%-20%), камнями в почках (2,2%-18%), микроскопической или грубой гематурией.
Обследование
1. лабораторное обследование
(1) Исследование мочи При инфекции мочевыводящих путей в осадке может наблюдаться лейкоцитурия или пиурия, бактериальный посев мочи положителен; в моче могут быть обнаружены лейкоциты, тубулярный рисунок эритроцитов и почечная тубулярная протеинурия, микроскопическая гематурия, явное снижение удельного веса и осмоляльности мочи как проявления поражения почек; в моче повышен уровень фермента NAG, а в моче повышен уровень β2-МГ. Снижение концентрационной функции и реабсорбции β2-микроглобулина свидетельствует о нарушении функции канальцев, а протеинурия более 1 г/сут — о вторичности заболевания по отношению к фокальному сегментарному гломерулосклерозу.
(2) Анализ крови может показать системные инфекционные симптомы, такие как повышение лейкоцитов крови и сдвиг ядра влево, положительные антитела Тамм-Хосфолла, повышение IgG, азотемию и повышение уровня креатинина крови при острой почечной недостаточности, а также гипернатриемию при снижении концентрационной способности.
2. Другие вспомогательные исследования
(1) Биопсия почки Патологические изменения в типичных случаях этого заболевания представлены в основном кортикальными папиллярными рубцовыми образованиями, дилатацией и извитостью почечных чашечек, причем поражения наиболее выражены в нижнем и верхнем полюсах почки, могут быть односторонними или двусторонними, с различной степенью уменьшения или крайней атрофии почки. Если сохраняется значительный рефлюкс, можно увидеть, что мочеточник расширен и изогнут.
(2) Гистологическое исследование: гистологическое поражение почек при рефлюкс-нефропатии явно не отличается от такового при хроническом пиелонефрите: видны лимфоцитарная инфильтрация, интерстициальный фиброз, дегенеративные изменения канальцев, коллоидный тубулярный рисунок в атрофических канальцах, в некоторых случаях — кистозное расширение канальцев, гломерулярное стекловидное поражение или исчезновение гломерул, мелкие артериолы и межлобулярные артериолы блокированы из-за сужения и утолщения внутренней мембраны, в некоторых случаях можно увидеть бледный материал в наружной медуллярной зоне и коре, который содержит белки Тамм-Хорсфолла. В некоторых случаях в наружной медуллярной зоне и коре обнаруживается белок Хорсфолла. Такие поражения часто окружены скоплениями лимфоцитов и плазматических клеток. При инфекции мочевыводящих путей атрофия коры часто сопровождается выраженной воспалительной реакцией с радиальным распространением, которая может распространяться от поврежденной медуллы до всей лоханки, а пораженная почка обычно уменьшена в размерах, с расширенными лоханками и чашечками, истончением коры и очаговым рубцеванием поверхности почки.
(3) Световая микроскопия и электронная микроскопия Световая микроскопия выявляет атрофию канальцев, интерстициальный фиброз, инфильтрацию лимфоцитами, пятна, содержащие круглые ТГФ в коре и наружном средостении, и очаговый склероз гломерул в прогрессирующих поражениях, а флуоресцентная микроскопия выявляет отложения IgM, IgG и C3 в некоторых гломерулах. При электронной микроскопии можно увидеть субэндотелиальные электронно-плотные отложения.
3. Визуализационное исследование
(1) Урография Наиболее характерным изменением при этом заболевании является очаговое рубцевание коры, соответствующее деформированным чашечкам. Остаточные дольки могут быть компенсаторно гипертрофированы, что создает псевдонеопластическую картину. В целом урография пациента типична и дает «стандартное» изображение. Рубцовым изменениям в почках соответствуют деформированные и пестообразно увеличенные чашечки, чередующиеся с нормальной корой.
(2) Ультразвуковое исследование показывает неправильную форму почек, с усиленными рефлексами в фиброзном рубце и нормальными рефлексами в зонах компенсаторной гипертрофии. В 94% случаев наблюдается совпадение результатов УЗИ и экскреторной урографии. Ультразвуковое исследование не столь чувствительно, как внутривенная пиелография, в определении морфологии почечных сосочков, но оно чувствительно в выявлении рубцовых изменений почек. Внутривенная пиелография менее эффективна.
(3) Сканирование почек Сканирование почек может быть использовано в качестве дополнительного инструмента в диагностике рефлюкс-нефропатии. Наиболее часто используется радионуклид 99mTc, обладающий хорошими физическими свойствами. Для клинического использования доступны три различных комплекса, меченных 99mTc. (i) Комплексы DTPA, меченные 99mTc, фильтруются гломерулой и не задерживаются в коре почек, что делает их особенно полезными для оценки функции собирательной системы и определения общей и индивидуальной скорости гломерулярной фильтрации. (ii) ДМСА, меченный 99mTc, медленно выводится с мочой и постепенно и медленно накапливается в функциональной почечной коре. Дефекты сканирования ДМСА отражают гипоперфузию в данном месте вследствие ишемического повреждения или снижение оттока радионуклида из проксимальных канальцев в месте повреждения. (iii) Глюкозинолаты, меченные 99mTc, обладают преимуществами двух вышеуказанных препаратов: большая их часть выводится в пиелонефральную систему, но часть остается в коре почек, а отсроченная визуализация через 2-3 ч после введения особенно благоприятна для выявления острого пиелонефрита, а также рубцевания коры, но не так эффективна, как внутрипузырная пиелография, для диагностики легких аномалий чашечек.
(4) Рентгеновская цистоуретрография (РЦУГ) РЦУГ является традиционным методом проверки рефлюкса и ценна для диагностики патологии уретры и стенки мочевого пузыря, а также для точной классификации рефлюкса; однако она инвазивна и болезненна и может привести к попаданию бактерий в уретру, а использование цифровой субтракции при цистоуретрографии мочевого пузыря повысило чувствительность и точность диагностики рефлюкса.
(5) Радионуклидная цистография Радионуклидная цистография была разработана на основе ВКУГ, ее доза облучения гонад очень мала, и она стала одним из альтернативных методов обследования во многих детских больницах за рубежом. При сравнении ядерной цистографии и рентгенологической цистоуретрографии мочевого пузыря (РЦУГ) в настоящее время наиболее эффективным методом скрининга рефлюкса и оценки результатов хирургического лечения считается первый, который имеет такие преимущества, как низкая доза облучения, высокая чувствительность и возможность получения таких параметров, как остаточный объем, скорость рефлюксного потока и объем мочевого пузыря при рефлюксе, которые невозможно получить с помощью РЦУГ. К недостаткам ядерной цистографии можно отнести невозможность оценки состояния уретры, невозможность классификации в соответствии с международными стандартами, невозможность отображения мелких аномалий стенки мочевого пузыря, таких как небольшие дивертикулы. Показания к проведению ядерной цистографии следующие: ① Последующее обследование пациентов с рефлюксом, проходящих медикаментозное лечение или после операции. ② Обследование бессимптомных братьев и сестер детей с рефлюксом. ③ Систематическое обследование детей, предрасположенных к везикоуретеральному рефлюксу (например, при выпячивании спинного мозга или других функциональных заболеваниях мочевого пузыря). (iv) Первичное обследование детей женского пола с мочекаменной болезнью.
(6) Компьютерная томография (КТ) является более точным методом выявления рубцовых изменений коры почек, но более дорогостоящим.
Диагностика
1. изменения при высокодозной внутривенной пиелографии и рентгеновской томографии
(1) Пестикообразная деформация почки и прилегающие рубцы коры.
(2) Истончение почечной коры, часто одностороннее или двустороннее на обоих полюсах почки, уменьшение объема почки или морфологическая диспропорция (разница в длине между двумя почками 1,5 см).
(3) Дилатация почечной лоханки и почечных чашечек мочеточника без органической обструкции.
2. Везикоуретеральный рефлюкс может быть в разной степени выраженности, но может отсутствовать примерно в половине случаев у взрослых.
3. Исключить вторичный везикоуретеральный рефлюкс, который в этом случае часто бывает двусторонним.
Лечение
1. профилактика инфекции мочевыводящих путей
Регулярное опорожнение мочевого пузыря, главное — мочиться дважды (второй раз в течение 5 минут); длительная низкодозовая бактериостатическая терапия — наиболее часто используемое лечение, каждый вечер перед сном после мочеиспускания принимать половину таблетки сульфаметоксазола/метронидазола (котримоксазола) в течение 6 месяцев, затем прекратить прием препарата для наблюдения, а при рецидиве инфекции мочевых путей возобновить лечение; курс лечения от 1 до 2 лет; для лиц, имеющих аллергию на сульфаниламиды, можно использовать метикарбамол (метикарбазид) отдельно. Можно также использовать хинолоны, например офлоксацин (флуоцинонид).
2. Профилактика обезвоживания
Необходимо принимать достаточное количество воды. Поскольку данный пациент не может выделять концентрированную мочу, то клинически он легко обезвоживается; кроме того, употребление большего количества воды может уменьшить гипертоническое состояние почечного клубочка, что способствует борьбе с инфекцией.
Прогноз
Исследования показали, что прогноз рефлюкс-нефропатии существенно связан с протеинурией, фокальным сегментарным гломерулосклерозом и прогрессирующей почечной декомпенсацией. Степень протеинурии в значительной степени коррелирует с наличием и степенью гломерулярного повреждения. Прогрессирующий гломерулосклероз является наиболее важным фактором, определяющим развитие хронической почечной недостаточности при рефлюкс-нефропатии.
Профилактика
Рефлюкс-нефропатия — это заболевание, вызванное различными этиологическими факторами, профилактика должна начинаться с профилактики и лечения первичных заболеваний, при заболеваниях, склонных вызывать рефлюкс, необходимо тщательное обследование, четкая диагностика и активное симптоматическое лечение, чтобы предотвратить возникновение и прогрессирующее усугубление рефлюкс-нефропатии.