Сывороточные опухолевые маркеры для улучшения лечения рака щитовидной железы
Рак щитовидной железы — распространенная злокачественная и эндокринная опухоль головы и шеи. Он имеет коварное происхождение и часто первоначально проявляется как безболезненный узел щитовидной железы. Распространенные виды рака щитовидной железы можно разделить на дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ), недифференцированный рак щитовидной железы и медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ). В последние годы рак щитовидной железы стал одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей с быстро растущей заболеваемостью в Китае. Согласно ежегодному отчету Китайского реестра опухолей за 2013 год, рак щитовидной железы занял восьмое место среди 10 самых распространенных злокачественных опухолей у женщин.
С развитием биотехнологий было выявлено множество опухолевых маркеров, связанных с возникновением, развитием и регрессией рака щитовидной железы, таких как тиреоглобулин (ТГ), кальцитонин, галактозный лектин-3, цитокератин-19, фактор роста эндотелия сосудов, маркеры эндотелиальных клеток костного мозга человека и т.д. 25 апреля «Сывороточные опухолевые маркеры В Ухане, Китай, состоялся междисциплинарный форум «Как улучшить лечение рака щитовидной железы» под председательством профессора Тэн Вэйпина, председателя отделения эндокринологии Китайской медицинской ассоциации, и профессора Ву И, члена постоянного комитета Комитета по хирургии рака головы и шеи Китайской противораковой ассоциации.
Профессор Лука Джованелла, директор Центра ядерной медицины и ПЭТ-КТ из Южно-Швейцарского института онкологии, выступил с новой презентацией об использовании высокочувствительного ТГ и кальцитонина в диагностике и лечении рака щитовидной железы, а также представил европейское применение кальцитонина в скрининге пациентов с узлами щитовидной железы. Эксперты из областей клинической хирургии, эндокринологии, ядерной медицины и лабораторной медицины поделились последними достижениями в лечении рака щитовидной железы и обсудили клиническое значение сывороточных маркеров рака щитовидной железы, особенно ТГ и кальцитонина, в лечении рака щитовидной железы.
Тиреоглобулин: руководство по послеоперационной оценке и мониторингу дифференцированного рака щитовидной железы
Более 90% случаев рака щитовидной железы — это дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ), и клиническое лечение обычно включает хирургическую резекцию, послеоперационную терапию 131I (йод 131) и подавление TSH (тиреотропного стимулирующего гормона). Примерно у 30% пациентов с РТК развивается рецидив или метастазы, причем 2/3 из них возникают в течение 10 лет после операции, а в меньшинстве случаев — через много лет после операции. Поэтому пациентам с раком щитовидной железы необходимо пожизненное наблюдение.
У пациентов с ДТК, у которых произошло полное очищение щитовидной железы (после тотальной операции и очищения ногтей от 131I), в организме больше не должно быть источника ТГ; если ТГ обнаруживается в сыворотке, это часто указывает на остаточные или рецидивирующие поражения ДТК. Поэтому ТГ является показателем первой линии и важным компонентом послеоперационной оценки и мониторинга пациентов с ДТК.
Согласно рекомендациям Национальной комплексной онкологической сети по лечению РТК 2012 года, рекомендуется наблюдение через 6 и 12 месяцев после хирургического лечения РТК с обязательными исследованиями, включающими физикальный осмотр и измерение уровня ТГ и антител к нему (TgAb). При отсутствии положительных результатов рекомендуется ежегодное наблюдение; при наличии аномальных результатов или если первоначальная оценка стадии опухоли составляет T3/4 или M1, следует также рассмотреть возможность проведения визуализации всего тела после ТШ-стимуляции 131I. В зависимости от результатов обследования (особенно уровня ТГ), выбор делается между повторной операцией, постоянной супрессией ТТГ или терапией 131I.
Итак, как можно оценить наличие ТГ? ТГ может быть измерен в базальном состоянии, то есть концентрация ТГ измеряется во время приема тиреоидных гормонов. ТГ, стимулированный ТТГ, можно также измерить, прекратив прием тиреоидных гормонов или применив рекомбинантный ТТГ, в обоих случаях ТГ измеряется путем повышения уровня ТТГ у пациента. ТГ после ТТГ-стимуляции обычно выше, чем базальный ТГ во время приема тиреоидных гормонов.
По словам доктора Луки Джованеллы из Южно-Швейцарского института онкологии, анализ на Tg должен быть высокочувствительным, давать надежные результаты и должен быть откалиброван по международному эталону. Кроме того, производитель должен предоставить информацию о своем реагенте для анализа на Tg, сообщив лаборатории, каков его предел обнаружения (LoD), каков предел количественного определения (LoQ), какова его функциональная чувствительность (FS) и как его LoQ. и FS определены.
Эти значения различны для разных ТГ-анализов. Соответствующие референсные диапазоны ТГ должны быть установлены на основе конкретных популяций, а клиницисты должны тщательно оценить способы тестирования ТГ, чтобы лучше облегчить клиническое наблюдение за пациентами с раком щитовидной железы.
При наличии у пациента антител к тиреоглобулину (TgAb) TgAb могут связываться с ТГ и влиять на связывание меченного сигнальной молекулой антитела или захваченного антитела с ТГ, что приводит к появлению низких или ложноотрицательных результатов теста на ТГ. Поэтому важно исключить вмешательство TgAb во время анализа Tg. Если используется традиционный иммунорадиометрический метод (IMA), некоторые отрицательные результаты теста на Tg на самом деле обусловлены интерференцией TgAb.
Поэтому ТГ необходимо определять с помощью высокочувствительного иммуноферментного анализа на ТГ. Кроме того, для TgAb каждая клиническая лаборатория должна установить два референсных значения: референсное значение на основе популяции без заболеваний щитовидной железы для диагностики аутоиммунного заболевания щитовидной железы и предел количественного определения (LoQ) для анализа, который используется в качестве верхней границы нормы для мониторинга послеоперационного рецидива у пациентов с РЩЖ.
Изменения в методах определения ТГ могут привести к различным результатам ТГ, измеренного до и после у одного и того же пациента, что влияет на точность оценки динамического мониторинга. ТГ в сыворотке крови следует измерять с помощью валидированного иммуноферментного анализа, откалиброванного по международному эталону (CRM 457). При изменении анализа важно повторно обследовать пациента, т.е. провести повторное обследование в соответствии с новым анализом, чтобы получить правильный результат динамического мониторинга пациента.
Аналогичным образом, изменения в методах анализа TgAb могут повлиять на динамическую оценку мониторинга. Рекомендуется измерять TgAb в сыворотке крови с помощью количественного иммуноферментного анализа, стандартизированного по международному стандарту MRC 65/93.
Кроме того, измерение Tg и TgAb перед тиреоидэктомией у пациентов с подозрением или подтверждением ДТК не рекомендуется для предоперационной диагностики доброкачественных или злокачественных опухолей, но должно использоваться в качестве теста восстановления «in vivo» для оценки надежности Tg как послеоперационного маркера опухоли. Если у пациента предоперационно отрицательный уровень Tg и TgAb, то эти два маркера не подходят для послеоперационного наблюдения за пациентами с ДТК.
Результаты мета-анализа последующих исследований ТГ у пациентов с ДТК показали, что при мониторинге пациентов с ДТК использование высокочувствительного анализа ТГ с функциональной чувствительностью <0,1 нг/мл для измерения сывороточного ТГ в базальном состоянии имеет чрезвычайно высокую отрицательную прогностическую ценность. это также продемонстрировали результаты исследования Cláudia C.D. Nakabashi et al. Таким образом, можно избежать тестирования ТГ после стимуляции ТТГ у пациентов, у которых базальный уровень высокочувствительного ТГ в сыворотке крови ниже функциональной чувствительности анализа (<0,1ng/mL) при условии, что TgAb отрицателен, а тестирование ТГ после стимуляции ТТГ необходимо рассмотреть, если базальный уровень ТГ выше значения функциональной чувствительности. Elecsys® TgII был одобрен CFDA в Китае 9 декабря 2013 года и имеет еще более высокую чувствительность по сравнению с ТГ, с функциональной чувствительностью 0,09 нг/мл. Как описано выше, базальный тест на ТГ может частично заменить тест на ТГ, стимулированный TSH, используя тест с функциональной чувствительностью 0,1 нг/мл. Поскольку человеческий рекомбинантный тиреотропный гормон недоступен в Китае, стимуляция TSH требует от пациентов прекращения приема тироксина, что искусственно вызывает гипотиреоз и доставляет пациентам больше страданий. С Elecsys® TgII тестирование ТГ после ТГ-стимуляции может быть сведено к минимуму, что значительно снижает нагрузку на пациента. Кальцитонин: чувствительный показатель для диагностики и последующего наблюдения при медуллярном раке щитовидной железы Кальцитонин выделяется парафолликулярными клетками (С-клетками) щитовидной железы и действует антагонистически с паратиреоидным гормоном, выделяемым паращитовидными железами, снижая концентрацию кальция в сыворотке крови; его секреция регулируется концентрацией кальция в сыворотке крови и гастрином. Как нейроэндокринная опухоль, медуллярная карцинома щитовидной железы (МТЩЖ) тесно связана с кальцитонином, и доктор Лука Джованелла считает, что кальцитонин очень чувствителен для скрининга медуллярной карциномы у пациентов с узлами щитовидной железы, с более высокой чувствительностью, чем УЗИ и тонкоигольная биопсия. Он также рекомендует измерять базальный кальцитонин и карциноэмбриональный антиген (CEA) каждые 6 месяцев во время наблюдения после МТК для определения времени до плоидизации. При повышении уровня кальцитонина или CEA на 20-100% рекомендуется проведение УЗИ шеи; если уровень кальцитонина >150 пг/мл, необходима визуализация локализованных системных метастазов.
При скрининге на РМЖ с помощью анализа сывороточного кальцитонина часто встречаются такие клинические проблемы, как гиперплазия С-клеток, опухоли щитовидной железы и зоб без РМЖ, а также почечная недостаточность, которые мешают окончательному результату. Для повышения клинической точности эксперты дали следующий совет: базальный или постстимуляционный уровень кальцитонина в сыворотке крови более 100 пг/мл должен интерпретироваться как подозрение на РМЖ и требовать дальнейшего обследования и лечения.
В исследовании с использованием кальцитонина и кальцитониногена (РСТ) в сыворотке крови для скрининга РМЖ у пациентов с узлами щитовидной железы, тест на стимуляцию пентагастрином был проведен у 1236 пациентов с узлами, у которых кальцитонин в сыворотке крови превышал 10 пг/мл, а кальцитонин и РСТ были измерены после стимуляции. Последующее наблюдение подтвердило, что измерение ПКТ у пациентов с узлами щитовидной железы с повышенным базальным кальцитонином значительно повысило точность кальцитонина в диагностике РЩЖ.
В ретроспективном многоцентровом исследовании измерялся уровень кальцитонина в сыворотке крови у пациентов, подвергшихся тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ). Чтобы не пропустить MTC, все пациенты с подозрением на MTC должны были пройти процедуру измерения кальцитонина в промывной игле пункционной иглы ФНАБ. Исследование подтвердило, что измерение кальцитонина в промывании пункционной иглы было более чувствительным, чем цитологическое исследование для большинства пациентов с РМЖ. Другое исследование 839 пациентов с РМЖ также подтвердило, что сывороточный кальцитонин был более точным для выявления РМЖ, чем УЗИ в сочетании с ФНАБ.
Кальцитонин сыворотки крови также должен быть измерен валидированным иммуноферментным анализом, откалиброванным в соответствии с Международным стандартом (WHO 2nd IS 89/620). Результаты при использовании различных анализов могут значительно отличаться, поэтому клиническим врачам щитовидной железы и специалистам лабораторий настоятельно рекомендуется тщательно оценивать эффективность и клинические показатели теста на кальцитонин и опираться на местный опыт анализа результатов, полученных в своей популяции пациентов с МТК.
Препарат Elecsys® Calcitonin был одобрен CFDA 28 марта 2014 года и теперь официально доступен в Китае. Анализ на кальцитонин Elecsys® является универсальным для всех платформ cobas и обладает высокой стабильностью от партии к партии, что делает его более полезным для долгосрочного мониторинга пациентов с МТК.