I. Диагностика, последующие обновления и изменения формулировок молекулярной диагностики
В руководстве NCCN 2014 года больше внимания уделяется молекулярной диагностике. Рекомендуется использовать достаточное количество ткани для молекулярной субтипизации и, если возможно, рассмотреть возможность проведения повторных биопсий при необходимости. При меньшем количестве образцов тканей, особенно при распространенном НСКЛК, иммуногистохимическое (IHC) исследование должно уступить место молекулярной диагностике. В большинстве случаев достаточно тестирования на маркер сквамозной карциномы (p63) и маркер аденокарциномы [тиреоидный транскрипционный фактор 1 (TTF-1)]. При аденокарциноме, крупноклеточной карциноме или неклассифицированном НСКЛК тестирование на ALK рекомендуется для категории 1. Из популяционных характеристик для ALK-перестройки было исключено «тенденция присутствовать у молодых и продвинутых пациентов с NSCLC», и тест не ограничивается аденокарциномой легких. Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) ± ALK рекомендуются в качестве двух мишеней для мультиплексного секвенирования или секвенирования следующего поколения в НСКЛ, особенно у пациентов со сквамозным и смешанным гистологическим типом, которые не курят или имеют небольшие образцы (рис. 1). У пациентов с мутациями EGFR и отрицательной реакцией на перестройку ALK можно рассмотреть возможность проведения других тестов на мутации. В качестве чувствительных мутаций для ингибиторов тирозинкиназы (TKI) рекомендуется тестирование на мутацию L861 в экзоне 21 EGFR и мутацию G719 в экзоне 18. метастазирование, и корреляция эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП).
Рисунок 1 Определение гистологических подтипов метастатического NSCLC
Последующие действия
После 3-6 месяцев наблюдения за не солидными или частично солидными узлами размером более 10 мм и низкодозной КТ, в условия для рассмотрения вопроса о хирургической резекции добавляется «увеличение солидного компонента» в дополнение к увеличению размера.
Для множественных легочных поражений добавлены «небольшие субсолидные узелки с медленным ростом» для наблюдаемых симптоматических пациентов с низким риском; «ускоренный рост или увеличение солидного компонента субсолидных узелков или увеличение поглощения дезоксиглюкозы (ФДГ)» добавлено для пациентов с высоким риском, рассматриваемых для лечения. «. Пациенты с I-IV стадией NSCLC без клинических или визуализационных проявлений наблюдаются с помощью анамнеза и физикального обследования и КТ грудной клетки (расширенной или простой) каждые 6-12 месяцев в течение 2 лет, затем проводится ежегодное наблюдение с помощью анамнеза и физикального обследования и простой КТ грудной клетки, и эта рекомендация изменена с 2B на 2A.
Изменение в представлении
«Выражение «поддерживающий уход» было изменено на «интеграция паллиативного ухода». Выражение «маргинально резектабельный» было заменено на «возможно резектабельный».
II. Внутренняя терапия
Целевая терапия
В руководстве NCCN 2014 года по внутренней медицине больше внимания уделяется использованию молекулярно-направленной терапии. В руководстве кратко описаны целевые препараты для пациентов, имеющих генетические изменения (движущие события) (табл. 1). Уточняется процесс лечения ALK-положительных пациентов, а также классифицируются рекомендации, особенно в отношении терапии после прогрессирования. Это убедительное свидетельство того, что индивидуализированная терапия на основе молекулярных маркеров является направлением лечения рака легких.
Таблица 1 Генетические изменения при раке легкого и соответствующие им целевые агенты
Терапия первой линии
Для пациентов с чувствительной к мутации EGFR аденокарциномой легких, крупноклеточной карциномой или неклассифицированным НСКЛК в руководстве добавлена рекомендация 1 класса для афатиниба, если мутация гена EGFR выявлена до начала химиотерапии первой линии. Если мутация EGFR выявлена во время химиотерапии первой линии, лечение изменяется следующим образом: «прерывание или завершение установленного режима химиотерапии и начало или добавление терапии эрлотинибом или афатинибом (Категория 2B)» (Рисунок 2). В руководстве добавлено: «Эрлотиниб не следует использовать в качестве терапии первой линии для пациентов с отрицательными или неизвестными мутациями EGFR».
Рисунок 2 Лечение первой и второй линии при EGFR-чувствительном мутационно-положительном несквамозном или неклассифицированном НСКЛК
Лечение второй линии
Для пациентов с аденокарциномой, крупноклеточной карциномой и чувствительными к EGFR мутациями в неклассифицированном НСКЛ в рекомендациях добавлена возможность лечения афатинибом во второй линии при бессимптомном прогрессировании, симптоматических изолированных или множественных метастазах в головной мозг и системном прогрессировании изолированного поражения, на основании результатов исследования LUX-Lung1 (Рисунок 2). По данным исследования CALGB30406, эрлотиниб можно назначать при раковом менингите. В случае системных множественных метастазов может быть назначена двухпрепаратная платиносодержащая схема ± бевацизумаб ± эрлотиниб. Для пациентов с NSCLC, имеющих оценку функционального состояния (PS) от 0 до 2 баллов по мутации EGFR и ALK-отрицательный или неизвестный статус, во второй линии терапии добавляется гемцитабин.
Терапия третьей линии
Терапия третьей линии добавляет возможность применения гемцитабина для пациентов с NSCLC с оценкой PS от 0 до 2, которые ранее не получали гемцитабин. Руководство добавляет, что «доцетаксел, пеметрексед (для несквамозного NSCLC) и гемцитабин рекомендуются как категория 2B, если пациент не получал эрлотиниб или кризотиниб и следующие препараты в первой и второй линии».
Поддерживающая терапия
В новом руководстве ослаблены рекомендации по поддерживающей терапии, исключен вариант «продолжать текущий режим до прогрессирования заболевания». Для пациентов с EGFR- и ALK-отрицательным или неизвестным НСПК поддерживающая терапия пролекарством гемцитабина была изменена с категории 2A на категорию 2B. Также было рекомендовано переключение поддерживающей терапии пеметрекседом или эрлотинибом при несквамозном НСКЛК и доцетакселом или эрлотинибом при сквамозной карциноме с категории 2A на категорию 2B.
III. Хирургия и адъювантная терапия
Эволюция статуса VATS
Начало телевизионной торакоскопической хирургии (VATS) было положено в 1912 году, но успех торакоскопической анатомической лобэктомии был достигнут только в 1992 году, всего 20 лет назад. Всего за 20 лет VATS не только стала технически сложной и широко используемой, но, что более важно, множество доказательств подтвердило онкологический факт, что VATS так же эффективна или лучше, чем открытая резекция легкого при лечении немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) на ранней стадии. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) впервые включила VATS в свое издание 2006 года, заявив, что «VATS может быть жизнеспособным вариантом хирургического лечения резектабельного рака легкого, если он не нарушает онкологические стандарты лечения и принципы торакальной хирургической резекции». Тон заявления — сдержанный и нерешительный. Это объясняется тем, что, хотя исследования показали, что VATS имеет некоторые преимущества перед открытой операцией, например, вызывает меньше острой и хронической послеоперационной боли в груди, более короткое пребывание в больнице, меньшее количество послеоперационных осложнений и смертность, а также меньший риск интраоперационного кровотечения или рецидива локального участка. Кроме того, VATS позволяет быстрее вернуться к самообслуживанию после выписки из больницы у пожилых пациентов и пациентов с высоким риском, но в то время было еще много разногласий и дебатов. С появлением большего количества доказательств в пользу VATS и выводом о том, что пациенты с большей вероятностью получат и пройдут полный курс адъювантной химиотерапии после VATS, руководство в редакции 2010 года было пересмотрено и теперь гласит: «VATS для лечения NSCLC является разумной и приемлемой процедурой, если у пациента нет анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что она не нарушает онкологические стандарты лечения и принципы торакальной хирургической резекции. В издании 2010 года руководство было пересмотрено: «VATS для лечения NSCLC является разумной и приемлемой процедурой, если у пациента нет анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что она не нарушает стандарты онкологической помощи и принципы торакальной хирургии». В издании руководства 2014 года было внесено дополнение, в котором говорится, что «VATS или другая минимально инвазивная пневмонэктомия настоятельно рекомендуется для ранней стадии NSCLC, если нет анатомических или хирургических противопоказаний, при условии, что пациент не нарушает онкологические стандарты ухода или принципы торакальной хирургической резекции». Легко понять, что VATS стала основной процедурой для лечения ранней стадии NSCLC благодаря достижениям в технологии VATS, ее применению и растущим доказательствам доказательной медицины, и также легко понять, что статус открытой хирургии будет снижаться и дальше.
Послеоперационная адъювантная терапия
Уровень доказательности адъювантной химиотерапии был изменен с категории 2B на 2A для пациентов со стадией IB или IIA с отрицательным хирургическим краем (R0) NSCLC с факторами высокого риска (гипофракционированная опухоль, >100px, грязная плевральная инвазия и неполная выборка лимфатических узлов). У пациентов с положительным хирургическим краем на стадиях II — IIIA адъювантная терапия для R1 (положительный микроскопический край) и R2 (положительный край саркоидной опухоли) первоначально была описана в сноске, а теперь она специально выделена в блок-схеме в руководстве. Пациентам со II стадией R1 рекомендуется повторная эксцизия + химиотерапия или (последовательная или одновременная) лучевая терапия, а пациентам R2 рекомендуется повторная эксцизия + химиотерапия или одновременная лучевая терапия. Для пациентов со стадией IIIA R0 окончательная адъювантная химиотерапия является рекомендацией категории 1, при этом последовательная радиотерапия рекомендуется для пациентов с N2; последовательная или одновременная радиотерапия для пациентов с R1; и одновременная радиотерапия для пациентов с R2 (Рисунок 3).
Рисунок 3 Послеоперационная адъювантная терапия при НСКЛК I~IIIA стадии