Руководство NCCN является одним из наиболее широко используемых и авторитетных руководств по клинической практике в онкологии, основанных на доказательной медицине. В последние годы область диагностики и лечения рака почки стремительно развивается, и для того, чтобы не отставать от последних передовых достижений, постоянно выпускаются новые издания клинических практических рекомендаций NCCN по раку почки. В этой статье рассказывается о последних рекомендациях NCCN по лечению рака почки, 2-е издание, 2011 год, в надежде, что она поможет клиницистам понять и применить рекомендации для диагностики и лечения рака почки.
I. Процесс диагностики, стадирование и прогностические факторы рака почки
В соответствии со стандартным процессом диагностики и лечения, рекомендованным руководством, для установления предварительного клинического стадиального диагноза подозрительного образования в почке проводится медицинская история, физикальное обследование, лабораторные исследования, КТ/МРТ брюшной полости и таза и КТ грудной клетки. МРТ головного мозга или ЭКТ костей рассматривается для пациентов с клиническими показаниями для дальнейшего уточнения диагноза. Тонкоигольная аспирационная биопсия может быть рассмотрена для пациентов, у которых получение гистологического типа позволяет принять решение о следующей хирургической или другой стратегии лечения.
Лабораторные исследования должны включать обычный анализ крови, биохимию (включая кальций сыворотки, функцию печени, креатинин крови, ЛДГ) и общий анализ мочи. В частности, гемоглобин, сывороточный кальций и ЛДГ являются важными показателями прогноза, а руководство NCCN определяет факторы плохого прогноза для пациентов с почечно-клеточной карциномой, включая следующие шесть показателей: ЛДГ выше верхней границы нормы в 1,5 раза, гемоглобин ниже нижней границы нормы, скорректированный уровень сывороточного кальция выше 10 мг/дл, промежуток времени между постановкой диагноза и началом системной терапии менее 1 года, KPS балл ≤70, количество метастатических органов ≥2; пациенты с 3 и более этими факторами одновременно считаются пациентами высокого риска с плохим прогнозом.
Важным обновлением в новом издании руководства является то, что для стадирования заболевания была принята последняя версия AJCC по стадированию рака почки от 2010 года, которая здесь не повторяется.
II. Хирургическое лечение рака почки
Хирургия по-прежнему является основным методом лечения рака почки. Рекомендации по хирургическому лечению в новой версии руководства более уточнены, чем в старой версии, и рекомендации даны для всех этапов хирургического лечения от I до III стадии.
Дальнейшее уточнение рекомендаций по хирургическому лечению
Для пациентов с клиническим диагнозом стадии IA руководство рекомендует операцию по сохранению почечного аппарата; робот-ассистированное или лапароскопическое НСС может быть выполнено в тех отделениях, где это возможно (руководство также предполагает, что прямых сравнительных данных по открытой или люмпэктомической операции пока нет).
Радикальную нефрэктомию следует рассматривать для пациентов, у которых опухоли расположены в середине почки, например, в тех случаях, когда невозможно выполнить ЧЛС. Некоторые пациенты с ограниченными опухолями почек могут быть рассмотрены для тщательного наблюдения и отложенной операции; исследования показывают, что тщательное наблюдение за небольшими опухолями почек и операция при прогрессировании опухоли является разумной стратегией лечения; кроме того, тщательное наблюдение предпочтительно для пациентов с ограниченными опухолями почек, которые имеют короткую продолжительность жизни или многочисленные сопутствующие заболевания, которые делают операцию рискованной. Руководство также рекомендует термическую абляцию для пациентов со стадией IA, главным образом потому, что она менее инвазивна и имеет сходную с обычной хирургической операцией выживаемость без отдаленных рецидивов.
И NSS, и RN рекомендованы в качестве стандартного лечения для пациентов со стадией IB. Для пациентов с тромбом нижней полой вены или внутрипредсердным тромбом радикальная нефрэктомия требует участия кардиохирургов или сердечно-легочной поддержки в связи с необходимостью удаления тромба, поэтому ее рекомендуется проводить в компетентном и опытном отделении.
Некоторые пациенты с IV стадией заболевания все еще могут извлечь пользу из этой процедуры. Например, пациенты с резектабельной первичной опухолью почки в сочетании с изолированными метастазами на момент первоначальной диагностики или пациенты с изолированными рецидивами или метастазами после радикальной нефрэктомии являются кандидатами на хирургическую резекцию как первичных, так и метастатических очагов. Первичная и метастатическая резекции могут быть выполнены одновременно или элективно раздельно. Для пациентов с резектабельными первичными очагами и множественными метастазами руководство по-прежнему рекомендует циторедуктивную нефрэктомию до начала системной терапии. Отбор пациентов для циторедуктивной хирургии имеет важное значение, и руководство предполагает, что пациенты с метастазами только в легких, хорошим прогнозом и хорошей оценкой PS, скорее всего, получат от нее пользу. Напротив, паллиативная нефрэктомия также рекомендуется пациентам с метастатическими заболеваниями, у которых наблюдается гематурия или другие симптомы, связанные с первичным поражением, если возможно проведение операции.
Новые общие принципы хирургии
В новом издании руководства в раздел «Общие принципы хирургии» добавлены новые элементы. Среди обновленных показаний к НСС: небольшие односторонние опухоли почек или пациенты, которым необходимо сохранить функцию почек, например, изолированные почки, с почечной недостаточностью, двусторонние опухоли почек или семейно-наследственная почечно-клеточная карцинома, например, синдром VHL, а также указано, что НСС должен выполнять опытный хирург.
В новой версии руководства содержится предупреждение о терапии термической абляции, отмечается, что она связана с более высоким риском местного рецидива, чем хирургическое вмешательство, поэтому кандидатов на лечение следует выбирать тщательно. Руководство добавляет новые показания к циторедуктивной нефрэктомии, включая оценку PS <2 и отсутствие метастазов в головной мозг. В старом руководстве только предполагалось, что иссечение регионарных лимфатических узлов является одним из вариантов, но в новой версии добавлено пояснение: иссечение лимфатических узлов рекомендуется, если метастазы в лимфатических узлах подозреваются на предоперационной визуализации или обнаружены интраоперационно. Что касается необходимости удаления надпочечника, то в новой версии руководства сохраняется первоначальное мнение о том, что адреналэктомия не требуется, если надпочечник не инвазирован или риск метастазирования в надпочечник невысок. III. Послеоперационная адъювантная терапия при раке почки Несколько рандомизированных исследований показали, что послеоперационная адъювантная терапия цитокинами (IL-2, IFN-α) не приводит к увеличению безрецидивной выживаемости (RFS) и общей выживаемости (OS). В последних исследованиях изучается значение целевых агентов для послеоперационного адъювантного лечения рака почки. Однако на сегодняшний день статус адъювантной терапии остается неопределенным для пациентов после нефрэктомии, включая тех, кто достиг статуса без опухоли после полной резекции первичного очага и изолированных метастазов, и наблюдение остается стандартным послеоперационным вариантом для этих пациентов. IV. Первая линия лечения метастатической или нерезектабельной почечно-клеточной карциномы с преобладанием четких клеток Показатели объективной ремиссии (ОРР), зарегистрированные для IL-2, а также IFN-α при метастатической ясноклеточной карциноме почек с преобладанием клеток, составляют от 5% до 27%. Клиническая польза от лечения этими цитокинами ограничена, наряду с высоким уровнем токсичности. Однако терапия высокими дозами IL-2 среди них позволила добиться длительного поддержания полной ремиссии (CR) или частичной ремиссии (PR) у небольшой части пациентов с РКС, в то время как IFN-α позволил добиться очень немногих устойчивых CR. Поэтому группа экспертов NCCN по-прежнему рекомендует высокую дозу ИЛ-2 в качестве первой линии лечения метастатического рака шейки матки, но в новой версии руководства добавлено объяснение относительно селективного лечения пациентов высокой дозой ИЛ-2, т.е. пациентов с хорошими показателями PS и нормальной функцией органов. Крупное (750 пациентов) многоцентровое клиническое исследование сунитиниба в сравнении с ИФН-α в первой линии лечения метастатической почечно-клеточной карциномы (mRCC) (Motzer et al.) подтвердило, что сунитиниб имел более длительное время прогрессирования заболевания (PFS), чем ИФН-α, 11 месяцев и 5 месяцев в обеих группах. ORR составил 31% (группа сунитиниба) и 6% (группа ИФН-α), соответственно. OS также была лучше в группе сунитиниба, чем в группе ИФН-α - 26,4 месяца и 21,8 месяца, соответственно. Исследования AVOREN и CALGB90206 установили статус бевацизумаба + ИФН-α в качестве первой линии лечения РМЖ. В двух исследованиях приняли участие 649 и 732 пациента с МРСС, соответственно, в результате чего PFS составила 10,2 месяца против 5,4 месяца и 8,5 месяца против 5,2 месяца для бевацизумаба + ИФН-α против одного ИФН-α, а ORR - 30,6% против 12,4% и 25,5% против. 13,1%, что свидетельствует о большей эффективности бевацизумаба в комбинации с ИФН-α, хотя статистической разницы не было получено ни в OS (23,3 месяца против 21,3 месяца и 18,3 месяца против 17,4 месяца). В международном многоцентровом клиническом исследовании пазопаниба против плацебо при МРСС (Sternberg et al.) 233 пациента получали лечение в первой линии, при этом значительные различия в полученных PFS составили 11,1 и 2,8 месяца и ORR - 30% и 3%, соответственно. Поэтому все три этих ингибитора тирозинкиназы (TKI) рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) были рекомендованы комиссией NCCN в качестве терапии класса 1 для первой линии лечения пациентов с МРСС. В рамках исследования ARCC 626 ранее не получавших лечения пациентов с МРСС высокого риска были рандомизированы на три группы лечения: группа ИФН-α, группа тесиломорфа и группа тесиломорф + ИФН-α. В результате OS в группе тесиломокса составила 10,9 месяцев, что было значительно выше, чем в группе ИФН-α - 7,3 месяца, а PFS в обеих группах составила 5,5 месяцев и 3,1 месяца соответственно. В отличие от этого, группа комбинированного лечения не улучшила OS и PFS, а наоборот, увеличила токсичность. Поэтому комиссия рекомендовала ингибитор mTOR тезиролимус как препарат класса 1 для первой линии лечения пациентов с МРСС высокого риска. Прямое сравнение между сорафенибом и ИФН-α для лечения РМЖ в первой линии проводилось только по результатам исследований II фазы: PFS в обеих группах составила 5,7 и 5,6 месяцев соответственно, побочные эффекты были схожи, но качество жизни было лучше в группе сорафениба, чем в группе ИФН; подавляющее большинство пациентов, которые прогрессировали после лечения ИФН, перешли на лечение сорафенибом, что, возможно, привело к увеличению PFS в группе ИФН-α, таким образом, предполагая, что потенциальную клиническую пользу сорафениба в первой линии лечения МРСС. Поэтому комиссия NCCN также рекомендовала сорафениб в качестве первой линии лечения, но только в категории 2А. В целом, текущие рекомендации NCCN рекомендуют лечение первой линии при метастатическом или нерезектабельном РМЖ, включая: сунитиниб, или пазопаниб, или бевацизумаб + ИФН (все рекомендованы как категория 1); высокодозный ИЛ-2 и сорафениб (все рекомендованы для факультативных пациентов), все рекомендованы как категория 2А; тесиломокс (рекомендован как категория 1 для пациентов высокого риска; рекомендован как категория 2 для других пациентов); и наилучший поддерживающий уход. B рекомендация); наилучший поддерживающий уход (BSC); NCCN поощряет пациентов к активному участию в клинических испытаниях. V. Последующее лечение метастатической или нерезектабельной ясноклеточной карциномы с преобладанием почечных клеток В исследовании TARGET использовался сорафениб или плацебо в качестве последующего варианта лечения после неудачи терапии первой линии (в подавляющем большинстве случаев цитокиновой терапии). В результате PFS составила 5,9 (сорафениб) и 2,8 месяца (плацебо) в обеих группах. В упомянутое выше исследование III фазы пазопаниба в сравнении с плацебо, проведенное Sternberg et al., также были включены 202 пациента с МРСС, которым не помогли цитокины; в этой группе пациентов, получавших лечение во второй линии, PFS составила 7,4 и 4,2 месяца в группах пазопаниба и плацебо, соответственно. Кроме того, Motzer et al. также добились положительного эффекта PFS у пациентов с МРСС после отказа цитокинов во второй линии терапии сунитинибом. Таким образом, руководство рекомендует все эти препараты ТКИ в качестве препаратов 1-го класса для последующего лечения после отказа цитокинов. Как же выбрать вторую линию после неудачи первой линии TKI? В руководстве также представлены медицинские данные, основанные на доказательствах. Исследование RECORD-1 установило статус ингибитора mTOR эверолимуса в качестве последующего лечения после неудачи первой линии терапии TKI при МРСС. В этом исследовании III фазы сравнивалась эффективность эверолимуса и плацебо у 410 пациентов с МРСС, которым не удалось получить сунитиниб или сорафениб. PFS составила 4,9 (эверолимус) и 1,9 месяца (плацебо) в двух группах, при значительной разнице в эффективности, что делает эверолимус рекомендацией 1 класса для последующего лечения после неудачи первой линии ТКИ. Пациенты все еще могут получить пользу от заместительной терапии другим TKI после неудачи одного TKI, например, сорафениб и сунитиниб при последовательном лечении РМЖ без полной перекрестной резистентности, но большинство соответствующих исследований являются ретроспективными и не такими доказательными, как исследования III фазы, поэтому NCCN рекомендует сорафениб и сунитиниб как класс 2A для последующей терапии после неудачи другого TKI, в то время как пазопаниб Данные по лечению пациентов после неудачи других ТКИ отсутствуют, поэтому рекомендуется только класс 3. Другие агенты, включая тесиломокс, бевацизумаб, ИФН или ИЛ-2, также доступны в качестве вариантов последующего лечения, но с гораздо более низким уровнем доказательности. В целом, текущие рекомендации NCCN по последующему лечению метастатического или нерезектабельного рака головного мозга включают: эверолимус (рекомендация 1 класса после отказа ТКИ); сорафениб или сунитиниб (рекомендация 1 класса после отказа цитокинов; рекомендация 2А класса после отказа ТКИ), пазопаниб (рекомендация 1 класса после отказа цитокинов; рекомендация 3 класса после отказа ТКИ), тесиломозид или бевацизумаб (рекомендация класса 2А после отказа цитокинов; рекомендация класса 2В после отказа ТКИ); и ИФН или ИЛ-2 (обе рекомендации класса 2В); наилучший поддерживающий уход; пациентам также рекомендуется активно участвовать в клинических испытаниях. VI. лечение метастатической или нерезектабельной неклеточной карциномы почек с преобладанием почечных клеток В упомянутом выше исследовании ARCC анализ подгрупп показал, что тесиломокс был эффективен не только при светлоклеточной карциноме, но и при несклеточной карциноме, особенно у пациентов с несклеточной карциномой высокого риска. Поэтому тесиломокс был рекомендован в руководстве NCCN как лечение класса 1 для пациентов с неклеточной карциномой высокого риска и класса 2А для пациентов без высокого риска. Кроме того, исходя из имеющихся данных, пациенты с неклеточной карциномой также могут получить пользу от лечения сунитинибом или сорафенибом, и поэтому оба этих препарата рекомендованы как препараты категории 2А для лечения неклеточной карциномы с преобладанием почечных клеток, тогда как пазопаниб не изучался у пациентов с неклеточной карциномой и рекомендован в руководстве только как препарат категории 3. Другим вариантом, рекомендованным в качестве класса 3, является ТКИ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) препарат эрлотиниб, который, по данным Gordon et al., позволил достичь ОРР 11% и показателя контроля заболевания (DCR) 64% с OS 27 месяцев при папиллярной почечно-клеточной карциноме. Эрлотиниб в качестве рекомендации категории 3 - еще одно обновление в новом издании руководства. Гемцитабин в комбинации с доксорубицином при химиотерапии почечно-клеточной карциномы с саркоматоидной дифференцировкой показал определенную эффективность и также рекомендован в качестве лечения категории 3 в руководстве NCCN.