Ген В-клеточной лимфомы-2, сокращенно BCL-2, является одним из самых высоко оцененных онкогенов в исследованиях апоптоза.
Апоптоз — это автономная, упорядоченная гибель клеток, процесс смерти, который включает в себя регулирование ряда белков для лучшей адаптации к среде, в которой они живут. Некоторые из этих белков способствуют этому процессу и называются «проапоптотическими белками», в то время как другие ингибируют этот процесс и называются «ингибирующими апоптоз белками». В нормальных физиологических условиях проапоптотические гены и молекулы-супрессоры апоптоза находятся в равновесии друг с другом, что позволяет апоптозу происходить упорядоченно.
Физиологическая функция BCL-2 заключается в подавлении апоптоза и продлении жизни клеток, однако сверхэкспрессия этой части гена может вызвать неконтролируемый рост и чрезмерную пролиферацию клеток, что приводит к развитию опухолей. Поэтому в настоящее время BCL-2 является основной молекулой-мишенью в исследованиях гематологических опухолей. Применение ингибиторов BCL-2 позволяет подавить чрезмерную активацию BCL-2, что приводит к запрограммированной гибели опухолевых клеток и тем самым достижению терапевтических целей.
Основные области применения ингибиторов BCL-2 при гематологических опухолях в настоящее время следующие.
Венетоклакс: одобрен FDA в 2016 году для лечения пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом с мутацией делеции 7p (del 17p) и получивших как минимум одну предшествующую терапию[1]. Он стал первым ингибитором Bcl-2, поступившим на мировой рынок, официально положив начало терапии рака, направленной на путь апоптоза. Кроме того, венетоклакс проходит клинические испытания в качестве отдельного препарата или в комбинации с другими препаратами для лечения острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы и неходжкинской лимфомы.
Обатоклакс: вступил в клинические исследования в 2005 году из-за токсичности тромбоцитов. Основное внимание уделяется испытаниям комбинированной терапии хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина, миелофиброза и миелодиспластических синдромов.
ABT-263 (навитоклакс): является еще одним ингибитором BCL-2. В настоящее время проводятся клинические испытания одиночной или комбинированной терапии хронического лимфоцитарного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза и лимфомы.
APG-2575: ингибитор BCL-2 третьего поколения, который избирательно ингибирует белок BCL-2. Он направлен главным образом против гематологических опухолей и принципиально решает проблему токсичности тромбоцитов с точки зрения селективности белков-мишеней и до сих пор находится в стадии клинических испытаний.
Д-р Сяо Дань, отделение гематологии, Южная больница, Шанхайская больница Ренджи, также участвовал в написании этой статьи