Рак легких является наиболее распространенным онкологическим заболеванием во всем мире по уровню заболеваемости и смертности и представляет собой большую угрозу для здоровья человека. На момент постановки диагноза более 70% из них имеют местно-распространенную и позднюю стадии, теряют возможность хирургического лечения, и основным методом лечения является медикаментозное лечение или комбинированная лучевая терапия. В последнее десятилетие молекулярно-таргетная терапия, представленная ингибиторами тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста гефитинибом и эрлотинибом, стала незаменимым методом лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого.
Благодаря своей высокой эффективности, быстрой ремиссии, низкой токсичности и хорошей переносимости в чувствительных группах населения, они принесли новую надежду на выживание многим пациентам с распространенным раком легкого в клинической практике. Однако в последние годы при клиническом применении этих препаратов возникли некоторые проблемы, связанные с безопасностью, в основном связанные со следующими аспектами.
Показания
Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста в основном показаны пациентам с распространенным немелкоклеточным раком легкого с чувствительными к EGFR мутациями, а также могут использоваться в качестве спасительной терапии (но с низкой эффективностью) после химиотерапии для пациентов с EGFR дикого типа. Нет доказательств необходимости предоперационного или послеоперационного лечения пациентов с ранней стадией рака легкого.
Значение генетического тестирования для прогнозирования эффективности
Многочисленные клинические исследования показали, что эффективность гефитиниба у пациентов с положительной мутацией EGFR составляет 70%-90%, в то время как эффективность у пациентов дикого типа составляет всего 1%-10%, поэтому важно провести скрининг для выявления возможных бенефитов.
Меры предосторожности при дозировании
При пероральном применении следует учитывать, что сочетание с индукторами CYP3A4 (например, рифампином, фенитоином, карбамазепином, барбитуратами или зверобоем) может снизить эффективность. Кормящим матерям следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание на время лечения данным препаратом.
Нет информации о безопасности и эффективности данного препарата у пациентов детского или подросткового возраста, поэтому его применение не рекомендуется. Таргетная терапия рака легких всегда представляла собой чередование старых и новых препаратов. Андрогель и семетиниб, находящиеся в стадии разработки, являются перспективными в этом отношении. Безопасность и эффективность Андрогеля в клинических испытаниях I фазы были хорошо доказаны при мутациях RAS в раке легкого.
Распространенная токсичность и соответствующее лечение
Ингибиторы тирозинкиназы EGFR имеют схожий спектр кожных побочных реакций, с общими проявлениями, включающими сухость (сухость кожи), зуд, шелушение, изменения ногтей/промежности (обычно грибок ногтей), аномальный рост волос (обычно проявляется в виде алопеции, густых ресниц или гипертрихоза лица), расширение капилляров (обычно проявляется в виде набухания мелких кровеносных сосудов и гиперпигментации), а также папуло-пустулезные поражения (т.е. акне или акне-подобные поражения). т.е. акне или угреподобная сыпь) является наиболее распространенной кожной побочной реакцией, частота которой составляет от 60% до 80%.
У некоторых пациентов наблюдается потеря аппетита и нарушение функции печени, и только у 1-3 процентов пациентов развивается вызванная препаратом интерстициальная пневмония, которая может представлять угрозу для жизни.
Рекомендации экспертов по снижению дозы или прекращению приема EGFR-TKIs
1. Дозу EGFR-TKIs следует снижать или прекращать в крайнем случае после неудачи лечения кожных реакций III класса, при этом эрлотиниб следует снизить до 100 мг в день, а гефитиниб — до 250 мг каждый второй день, и прерывать лечение только в том случае, если кожные реакции сохраняются в течение 2-4 недель и не проходят.
2. Лечение сыпи нельзя прекращать во время отмены EGFR-TKIs. Потому что сыпь может сохраняться в течение длительного времени.
3. Некоторым пациентам необходимо прекратить прием препарата только на время, и они могут продолжить прием препарата после улучшения состояния сыпи.
Профилактические меры
1. Попросите пациента сократить время пребывания на солнце и уделять внимание тому, чтобы избегать света. Сыпь, вызванная мелкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы, в основном фоточувствительна и может вызвать более серьезную сыпь при воздействии солнечного света.
2. Ежедневно следите за чистотой тела и увлажняйте сухие участки кожи. Не прикасайтесь к щелочным и раздражающим туалетным принадлежностям, а после купания наносите мягкий увлажняющий крем или силиконовый крем или мазь с витамином Е, чтобы предотвратить сухость кожи.
3.Рекомендуется использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия с SPF>18.
4.Пациенты с вросшим ногтем (обратное шелушение) могут получить грибок ногтей и местную реакцию гиперплазии во время приема лекарств. Во время лечения EGFR-TKIs необходимо изменить привычки нагрузки на стопы и носить свободную, дышащую обувь; лечение EGFR-TKIs за неделю до этого смачивание ног горячей теплой водой (продолжать прием лекарства) или пищевая соль + вода + кусочки белой редьки (или перец) (кипятить) после смачивания ног и нанесения средств по уходу за кожей или силиконового крема может предотвратить появление сыпи на ногах. Активно лечите tinea pedis.
Лечение сыпи, сухости кожи и царапин
1. Легкая токсичность: Пациенты могут не нуждаться в каком-либо вмешательстве, но могут использовать топический дермапланин, гидрокортизон (10% или 25% мазь) или хлорамбуцил (10% гель), или эритромициновую мазь. При сухой коже с зудом на зудящее место можно наносить тонкий фенолглицериновый лосьон дважды в день или мазь бенадрил. Дозу EGFR-TKIs не следует изменять из-за легкой токсичности. Через 2 недели следует повторно оценить степень выраженности сыпи, и если состояние ухудшится или не улучшится значительно, пациент будет лечиться от умеренной токсичности.
2. Умеренная токсичность: применять 2,5% гидрокортизоновую мазь или эритромициновую мазь местно, а также принимать Кератан внутрь. При сухой коже с зудом наносите мазь Бенадрил или мазь на основе сложной бензойной кислоты на зудящий участок 1-2 раза в день. Через 2 недели следует повторно оценить состояние сыпи; если ситуация ухудшается или не улучшается, переходите к следующему уровню лечения.
3. Тяжелая сыпь: мероприятия в основном те же, что и при умеренной сыпи, но доза препарата может быть увеличена соответствующим образом. При необходимости можно ввести ударную дозу метилпреднизолона и снизить дозу EGFR-TKIs; при сочетании с инфекцией выберите для лечения соответствующий противомикробный препарат, например, цефуроксим 250 мг в сутки, и рассмотрите возможность приостановки приема препарата или прекращения лечения, если побочные эффекты не проходят полностью через 2-4 недели.