У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) анемия является весьма распространенным и серьезным осложнением.
При заболевании ИБС анемия является весьма распространенным и серьезным осложнением. Анемия связана со снижением качества жизни и более длительным пребыванием в стационаре у пациентов с IBD. Анемия долгое время рассматривалась клиницистами как неизбежное осложнение IBD и не лечилась как таковая. В последние годы начали признавать риски, связанные с анемией у пациентов с IBD, и коррекция анемии стала четким принципом лечения IBD. Ключевым моментом в лечении анемии, связанной с IBD, является механизм возникновения анемии при IBD и хронических заболеваниях. Первое обусловлено в основном хроническим кишечным кровотечением из-за воспалительных изменений слизистой оболочки кишечника и язв, а второе — торможением эритропоэтического процесса, опосредованного воспалительными медиаторами, и нарушением транспортного пути при всасывании железа; меньшую долю причин составляют дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, действие лекарств и гемолиз. Подавляющее большинство пациентов с анемией, связанной с IBD, хорошо реагируют на терапию железом, но пероральное железо эффективно только в течение короткого периода времени, а непереносимость препарата заставляет почти 21% пациентов прекратить прием пероральных препаратов железа. Кроме того, существует ряд ограничений на использование перорального железа. Напротив, внутривенное введение сахарозы с железом оказалось очень эффективным с момента его внедрения в этой популяции. Комбинация внутривенного введения сахарозы железа и эритропоэтина
Комбинация внутривенного введения сахарозы железа и эритропоэтина (ЭПО) была рекомендована как наиболее эффективный вариант лечения анемии, связанной с IBD. В систематическом обзоре, опубликованном в 2004 году, распространенность анемии у пациентов с IBD варьировалась от 6% до 74%. В обзоре исследований, посвященных распространенности анемии у пациентов с IBD, средняя распространенность анемии составила 17%; распространенность анемии, связанной с IBD, у амбулаторных пациентов составила 16%; это значение возросло до 68%, когда в групповое исследование были включены только стационарные пациенты. Можно сделать вывод, что анемия, вероятно, является наиболее распространенным системным осложнением острого воспалительного заболевания кишечника. 2. распространенность дефицита железа у пациентов с IBD: дефицит железа встречается чаще, чем анемия у пациентов с IBD, но для подтверждения этого необходимы дальнейшие исследования. Дефицит железа фактически является основной причиной анемии у пациентов с IBD, в основном из-за диетических ограничений, нарушения всасывания железа из-за воспалительных изменений в кишечнике, желудочно-кишечных кровотечений и/или неадекватных мер по коррекции анемии, например, достижение нормального уровня гемоглобина не означает, что в организме достаточно накопленного железа. В недавнем систематическом обзорном анализе упоминалось, что распространенность дефицита железа варьировалась от 36% до 90%, причем на вариации в основном влияло местное определение дефицита железа и тип обследуемых. Это также подтверждает, что дефицит железа является скорее обычным, чем исключительным явлением при IBD, особенно в активной фазе заболевания. Хотя активная фаза воспалительного заболевания включает множество сложных механизмов, связанных с всасыванием, анемия у пациентов с IBD в основном возникает из-за дефицита железа вследствие хронической кровопотери в кишечнике при воспалительном состоянии слизистой оболочки кишечника. Анемия, связанная с IBD, является многофакторной, часто представляет собой комбинацию дефицита железа и анемии хронического заболевания, причем первый фактор является основным. У некоторых пациентов с болезнью Крона анемия может развиться или даже усугубиться из-за нарушения всасывания витамина B12 и/или фолиевой кислоты в результате воспалительных изменений в тонком кишечнике и/или обширной резекции кишечника, и эти причины часто взаимодействуют. Некоторые препараты, широко используемые при лечении IBD, также оказывают миелосупрессивное действие, например, сульфасалазин, который косвенно влияет на кроветворение через свой антифолатный эффект, а также азатиоприн или меркаптопурин, которые также оказывают прямое ингибирующее действие на костный мозг. В частности, азатиоприн влияет на эритропоэз посредством ряда различных механизмов, включая поглощение фолиевой кислоты (фолацина) и нарушение созревания эритроцитов. Простая анемия, наблюдаемая у пациентов, принимающих азатиоприн или меркаптопурин, может быть вызвана не только этими препаратами, однако в некоторых случаях при лечении меркаптопурином у пациентов наблюдалось незначительное и бессимптомное снижение гемоглобина. Поэтому причины анемии, связанной с IBD, относительно сложны и часто представляют собой сочетание железодефицитной анемии и анемии хронических заболеваний. III. Параметры, имеющие отношение к диагностике дефицита железа у пациентов с IBD Традиционная диагностика дефицита железа основана на ряде параметров, объединенных в качестве эталона, включая гематологические и сопутствующие показатели метаболизма железа. В случае только дефицита железа в организме сывороточное железо (сывороточное
железо (SI), сывороточный ферритин (SF), трансферин
Концентрация сывороточного железа (SI), сывороточного ферритина (SF) и насыщения трансферрина (TS) снизилась, а концентрация железа трансферрина увеличилась. Однако диагностика дефицита железа у пациентов с IBD более сложна, особенно при наличии как дефицита железа, так и анемии при хроническом заболевании. У одного пациента с IBD многие лабораторные параметры, связанные с железом, оказались недостоверными, поскольку само воспаление может влиять на стабильность параметров, связанных с метаболизмом железа. Уровень трансферрина, чувствительный показатель дефицита железа, может быть не повышен при наличии хронических воспалительных изменений, а концентрация трансферрина также низка у пациентов с гипоальбуминемией. Аналогичным образом, уровни сывороточного железа и общего связывания железа (TIB) не могут быть повышены в состоянии воспаления.
связывание железа
уровень при воспалительных состояниях также трудно объяснить. Уровень сывороточного ферритина, который чаще всего используется для оценки уровня накопленного железа при воспалительных состояниях, а также является самым мощным индикатором дефицита железа в организме, может быть нормальным или даже повышенным даже при тяжелом дефиците железа. Поэтому, хотя ферритин в настоящее время считается наиболее эффективным параметром для оценки дефицита железа, он не дает достаточной информации для правильной оценки уровня накопленного железа при воспалительном состоянии, таком как IBD. При железодефицитной и хронической анемии растворимый рецептор трансферрина (sT
Рецептор трансферрина (sTfR) является надежным тестом на значительно повышенный уровень железа при железодефицитной и хронической анемии, но все еще не получил широкого распространения. Поэтому диагностические критерии дефицита железа должны быть адаптированы к изменяющемуся состоянию воспаления. При отсутствии биохимических маркеров, связанных с воспалительным состоянием (например, CRP), а также клинических признаков и симптомов, таких как диарея и результаты эндоскопического исследования, диагностическим критерием низкого уровня ферритина в сыворотке крови должно быть значение менее 30
мкг/л; однако при воспалительных состояниях низкий стандарт для нормального содержания железа в сыворотке крови должен быть повышен до 100
Некоторые эксперты рекомендуют рассматривать возможность наличия гипоферритинемии, если наблюдается снижение сывороточного железа наряду с TS менее 16%. Влияние анемии на качество жизни пациентов с IBD поразительно, поскольку Гаше и др. упомянули, что долгое время считалось, что клинические симптомы анемии (усталость, головная боль, головокружение, одышка или учащенное сердцебиение) возникают только при внезапном и выраженном снижении гемоглобина, и что пациент постепенно адаптируется к медленному снижению гемоглобина, т.е. концепция бессимптомной анемии. Концепция бессимптомной анемии. На самом деле, это «бессимптомное состояние», по-видимому, отражает тот факт, что и пациенты, и врачи могут не полностью осознавать ухудшение состояния организма, качества жизни и когнитивных функций. Таким образом, адаптация пациента к хронической анемии фактически является адаптацией к низкому качеству жизни. Знание этих концепций значительно продвинулось в отношении пациентов с другими заболеваниями, особенно в лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, где внутривенное добавление железа стало ключевой мерой. Стоит отметить, что качество жизни пациентов с IBD может быть схожим с качеством жизни пациентов со злокачественными опухолями с анемией, в том смысле, что хроническая усталость, вызванная анемией, может беспокоить этих пациентов не меньше, чем боль в животе и диарея, поэтому коррекция анемии при IBD улучшает качество жизни пациента не меньше, чем контроль симптомов диареи у этого пациента. Лечение анемии у пациентов с IBD 1. Лечение самого заболевания IBD: Существует взаимосвязь между активностью IBD и степенью анемии, и в анемический процесс в активной фазе заболевания вовлечен ряд факторов, включая недавно установленную анемию при хроническом заболевании и нарушение механизмов всасывания железа в активной фазе заболевания. Поэтому лечение анемии, связанной с IBD, в конечном итоге начинается с ее основной первопричины, хотя иногда этот шаг часто упускается из виду в реальной клинической практике. Кроме того, долгосрочный результат избавления от анемии зависит от правильного ведения самого IBD, а терапевтические меры, предпринимаемые клиницистом, направлены на то, чтобы остановить развитие у пациента рецидивирующей анемии. 2.. Терапия железом: Как только у пациентов с IBD обнаруживается снижение уровня гемоглобина (ниже 130 г/л у мужчин и ниже 120
г/л), показано срочное назначение препаратов железа. Определение анемии, данное ВОЗ, также применимо к пациентам с IBD. Фактически, пациентов без анемии, но с дефицитом железа также следует лечить агрессивно и соответствующим образом. В заключение следует отметить, что анемия у пациентов с IBD должна активно диагностироваться, анализироваться и лечиться. Помимо коррекции уровня гемоглобина, основной целью нашего лечения является улучшение качества жизни пациента. Поэтому целью лечения пероральными препаратами железа должна быть полная коррекция анемии и железодефицитного состояния, а не только повышение уровня гемоглобина. Когда уровень гемоглобина повышается со 110
г/л до 130 г/л, качество жизни значительно улучшается. Кроме того, всем пациентам требуется адекватная добавка железа для коррекции анемии и восполнения запасов железа в организме. Традиционно для коррекции железодефицитной анемии требуется до 200 мг микроэлемента железа в день (в некоторых учебниках даже 400 мг). Это может быть неверно, так как максимальное суточное пероральное усвоение железа составляет от 10 до 20 мг.
На самом деле, нет экспериментальных исследований, подтверждающих использование высоких доз железа для лечения железодефицитной анемии у пациентов с IBD или не IBD. С физиологической точки зрения, процесс поглощения железа в конечном итоге насыщается даже при высокой эффективности. Одна таблетка препарата ионов двухвалентного железа (например, сульфата железа) обеспечивает больше железа, чем кишечник может усвоить за 1
d, чем количество, которое может быть поглощено кишечником. Однако неабсорбированные соли железа в кишечнике сами по себе токсичны для слизистой оболочки кишечника и могут усугублять активность самого IBD. Высокие дозы железа могут также вызывать диарею, что не только влияет на качество жизни пациента, но и затрудняет врачам отличить это состояние от рецидива IBD. В то же время неабсорбированные ионы железа могут препятствовать всасыванию железа в кишечнике посредством обратной связи, снижая переносимость препарата и приверженность к лечению, особенно у молодых пациентов, получающих несколько пероральных препаратов. Поэтому при пероральном применении железа рекомендуется использовать небольшие дозы от 50 до 100 г.
мг/день от базовой потребности. Самым большим преимуществом использования орального железа является простота его применения. Однако пероральный прием добавок железа имеет ряд ограничений: (1) пероральное железо плохо всасывается, неабсорбированные ионы железа по своей природе токсичны и провоспалительны и могут усиливать активность самого IBD.
себя. Раньше железо часто добавляли в виде сульфата железа, глюконата железа или фумарата железа.
фумарат, все комплексы двухвалентного железа высвобождаются в просвет кишечника или слизистую оболочку кишечника в результате активированного гидроксила
Эти окисленные компоненты действуют на слизистую оболочку кишечной стенки, вызывая ряд желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, вздутие живота, диарея и боль в эпигастральной области. (2) Активность IBD может существенно влиять на всасывание перорального железа, и ключевую роль в этом процессе играет гепсидин, белок острого хронотропного ответа. Опосредованная воспалительным фактором сверхэкспрессия этого белка в печени значительно влияет на дуоденальное всасывание железа; у некоторых пациентов с болезнью Крона на него также влияет резекция ранее существовавшего кишечника, даже если сама больная ткань вовлечена в двенадцатиперстную кишку. (3) Пероральное железо часто не переносится пациентами. В недавнем систематическом обзоре лечения анемии, связанной с IBD, было описано пероральное железо, непереносимость которого (в основном из-за тошноты, болей в животе и диареи) была настолько распространена, что более 21% пациентов прекратили это лечение. Кроме того, пациентам с IBD часто требуется несколько пероральных препаратов, а многочисленные побочные эффекты перорального железа привели к постепенному снижению комплаентности. Кроме того, некоторые пациенты с постоянным хроническим кровотечением слизистой оболочки кишечника теряют больше железа, чем всасывается в кишечнике. Эффективность внутривенной добавки железа в лечении железодефицитной анемии у пациентов, не страдающих ИБС, была продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Хотя исследования внутривенной добавки железа у пациентов с IBD очень ограничены, результаты оказались удивительными. 50-91% пациентов особенно эффективно корректировали дефицит железа с помощью сахарозы железа. Использование этого внутривенного железа было документально подтверждено как эффективное на 73% в лечении железодефицитной анемии. В целом, внутривенная сахароза железа обладает значительно более быстрым началом и более длительным действием, чем пероральное железо, при этом улучшая переносимость у пациентов с IBD. Согласно общепринятому алгоритму, первоначальный ответ на лечение железодефицитной анемии у пациентов с IBD основывается на уровне гемоглобина. Пациенты с уровнем гемоглобина выше 100 г/л или 105
г/л, следует начать пероральную терапию железом, но при уровне гемоглобина ниже этого уровня обычно считается, что это тяжелая анемия, и в этот момент следует активно выбирать добавки железа внутривенным путем. Уровень гемоглобина выше 100 г/л или 105
г/л и не переносится при пероральном приеме, внутривенное введение железа также является одним из вариантов. В целом, показания к адекватному введению железа внутривенно включают: тяжелую анемию (обычно определяемую как гемоглобин ниже 100
г/л, хотя у некоторых людей в качестве точки отсечения выбирается 105 г/л), умеренная анемия, требующая быстрой коррекции, непереносимость перорального железа и неэффективность пероральной терапии железом. Хотя сахароза железа является наиболее часто используемым внутривенным препаратом при IBD, а другие новые внутривенные препараты железа теоретически одинаково доступны с очень низкой частотой побочных эффектов, особенно серьезных, существует недостаток данных об этом у пациентов с IBD. Также широко доступен низкомолекулярный декстран железа с новой молекулярной структурой и внутривенным введением железа, а его фармакокинетические характеристики и предварительные клинические испытания подтверждают возможность его применения в высоких дозах у пациентов с IBD. Однако имеются сообщения об аллергических реакциях на декстран железа. Глюконат железа может привести к временному синдрому проницаемости капилляров; железо в ионном состоянии может привести к острому повреждению эндотелиальных клеток, наряду с такими симптомами, как тошнота, гипотония, сердцебиение, одышка и отек конечностей. В отличие от него, сахароза железа более безопасна, чем декстран железа, и хорошо переносится даже теми пациентами, у которых наблюдались побочные эффекты декстрана железа, причем при разовых дозах до 300 отрицательных эффектов не наблюдается.
О неблагоприятном воздействии разовой дозы до 300 мг не сообщалось, а рекомендуемая максимальная доза составляет 600 мг в неделю. 3.
Терапия ЭПО: ЭПО первоначально использовался для пациентов с хронической почечной недостаточностью, и было показано, что он одинаково эффективен при других состояниях, связанных с анемией при хронических заболеваниях. Несколько исследований оценили эффективность EPO у пациентов с IBD, и результаты оказались многообещающими. Однако ЭПО значительно дороже, чем внутривенное железо, которое должно использоваться в качестве первой линии лечения тяжелой анемии, и ЭПО следует применять только в том случае, если концентрация ЭПО в сыворотке крови пациента снижена или если анемия не улучшается, несмотря на адекватное внутривенное введение железа. Другие возможные факторы, способствующие развитию анемии у пациентов с IBD, также должны быть исключены или скорректированы до назначения ЭПО. Наконец, ЭПО следует использовать после того, как активность заболевания будет взята под контроль с помощью лечения, включая иммуносупрессивную терапию. Следует подчеркнуть, что EPO является лишь дополнением, а не альтернативой лечения, связанного с IBD. ЭПО всегда следует использовать в сочетании с внутривенным введением железа, поскольку в этот период может возникнуть функциональный дефицит железа, т.е. недостаток железа, доступного для эритропоэза, несмотря на нормальные общие запасы железа в организме. В этой конкретной группе пациентов с болезнью Крона следует часто контролировать уровень фолиевой кислоты и витамина B12 и оперативно корректировать его в случае дефицита. На сегодняшний день все клинические испытания EPO проводились с добавлением железа [1]. Повышение эритропоэза и потребности в железе из-за ЭПО во время лечения делает добавки железа еще более необходимыми. Заключение
Анемия является распространенным осложнением у пациентов с IBD, особенно во время лечения болезни Крона. Дефицит железа, дефицит витамина B12 и/или фолиевой кислоты, мальабсорбция, неправильное питание, воспалительные изменения, резекция кишечника и действие лекарств — все это может способствовать развитию анемии, что делает ее многофакторной и сложной дилеммой для клиницистов. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника с анемией болеют тяжелее, имеют более низкое качество жизни и нуждаются в агрессивной и точной диагностике и лечении. Недостаток железа в подавляющем большинстве случаев восполняется с помощью внутривенных препаратов, а сахароза железа, как было показано, является высокоэффективным и легко переносимым препаратом. Когда клиницисты сталкиваются с рецидивирующей рефрактерной анемией, которая не отвечает на терапию железом, был показан эффективный вариант применения ЭПО. Долгосрочное улучшение состояния анемии у пациентов с IBD также зависит от эффективного лечения воспалительных изменений в самой кишке.