Обзор литературы
Клиническое исследование по лечению дифференцированного рака щитовидной железы
Ян Цзивэнь Рецензирована Чжао Чжао, отделение ядерной медицины, Больница китайско-японской дружбы, Университет Цзилинь
Диагностика и лечение рака щитовидной железы значительно изменились за последнее десятилетие. В основном это связано с нашим углубленным пониманием этой группы опухолей и появлением новых диагностических и терапевтических подходов. Диагностика и лечение рака щитовидной железы требуют междисциплинарной помощи. Без междисциплинарного консенсуса возникают разногласия в диагностике и лечении, что крайне негативно сказывается на долгосрочном исходе пациентов. 131I является важной частью лечения дифференцированного рака ногтей, а 131I для DTC может снизить частоту рецидивов и метастазов. Чтобы обеспечить понимание роли 131I при дифференцированном раке щитовидной железы, в этой статье будут рассмотрены терапевтические аспекты и побочные эффекты 131I при лечении дифференцированного рака щитовидной железы.
Ключевые слова: рак щитовидной железы, радиотерапия, радиоизотоп йода
Рак щитовидной железы — распространенное злокачественное новообразование эндокринной системы, составляющее 0,5%-1,5% всех злокачественных новообразований. Распространенность рака щитовидной железы варьирует по регионам, в большинстве стран ежегодная заболеваемость составляет 1-4 на 100 000. Ежегодная заболеваемость раком щитовидной железы в США составляет 4,5 на 100 000 (2,5 на 100 000 мужчин и 6,4 на 100 000 женщин) и 9,4 на 100 000 у людей старше 65 лет, с пиком заболеваемости у женщин в возрасте 30-39 лет и у мужчин в возрасте 70-79 лет [1]. Средний возраст начала заболевания составил 55 лет у мужчин и 49 лет у женщин, причем у женщин значительно раньше, чем у мужчин. Заболеваемость раком щитовидной железы увеличивается из года в год на протяжении 21 года, причем у женщин она выше, чем у мужчин [2]. Самый высокий уровень заболеваемости — 89% — наблюдается при дифференцированном раке щитовидной железы (ДРЩЖ). Существует два типа рака щитовидной железы в зависимости от происхождения опухолевых клеток. Папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы и недифференцированная карцинома являются наиболее распространенными типами рака щитовидной железы, а папиллярная карцинома щитовидной железы и фолликулярная карцинома щитовидной железы также известны как дифференцированный рак щитовидной железы. Эта статья посвящена дифференцированному раку щитовидной железы (ДРЩЖ).
I. Этиология
Считается, что в развитии рака щитовидной железы участвует целый ряд факторов. В настоящее время только детское внешнее облучение шеи считается фактором риска, связанным с развитием рака щитовидной железы. Связь между йодом и раком щитовидной железы до сих пор обсуждается. Большинство ученых считают, что повышенное потребление йода не увеличивает общую заболеваемость раком щитовидной железы, но может привести к изменению типа ткани рака щитовидной железы, то есть к увеличению заболеваемости папиллярным раком щитовидной железы и уменьшению заболеваемости фолликулярным раком щитовидной железы. аномальное повышение уровня TSH и выработка различных аутоантител против ткани щитовидной железы могут привести к развитию рака щитовидной железы. Было высказано предположение, что рак щитовидной железы является единственной эпителиальной злокачественной опухолью, которая может быть вызвана специфическими хромосомными транслокациями, химеризмом и слиянием генов, и что белки слияния, образующиеся в результате перестройки и гибридизации генов RET и PPARγ, могут играть ключевую роль в развитии рака щитовидной железы [3]. Согласно другим данным, рак щитовидной железы возникает в результате образования слияния генов PAX8-PPARγ и мутаций в генах BRAF, P53 и ras [4]. [4]. В литературе также сообщалось, что в 11 различных дифференцированных раках щитовидной железы с различными гистологическими особенностями были обнаружены соматические мутации TSH-R [5]. Эти опухоли могут быть классифицированы как фолликулярный, папиллярный или изолированный рак щитовидной железы, и во многих случаях опухоли имитируют клинический фенотип высокофункциональной аденомы щитовидной железы или токсической многоузловой щитовидной железы, и диагноз может быть окончательно установлен только после тиреоидэктомии или обычного гистологического исследования. Хотя активные мутации TSH-R могут чрезмерно стимулировать рост щитовидной железы, молекулярный механизм этой трансформации неясен и ожидает дальнейшего изучения.
II. Патологические особенности ДТК
1. папиллярная карцинома щитовидной железы
Опухоль образует сосочек с множеством ответвлений; по оси располагается фиброзная ткань и кровеносные сосуды; наружный слой покрыт опухолевыми эпителиальными клетками; клетки обычно однослойные, с несколькими слоями между ними; раковые клетки в основном квадратные, с однородной цитоплазмой; ядро большое, ядерный хроматин маленький, поэтому окрашивание очень светлое, называется волосатое стеклоподобное ядро; в интерстиции могут быть кальцификация и песчаные гранулы.
2.Фолликулярный рак щитовидной железы
(1) Высокодифференцированные: фолликулярные и глиальные, диагноз в основном зависит от пленочной инфильтрации.
(2) Умеренно дифференцированная: размер фолликулов и содержание глиального вещества сильно варьируются, клетки имеют различную степень интерстициальных изменений, обычно с меньшим количеством глиального вещества.
(3) Низкая дифференцировка: раковые клетки расположены сплошными пучками и шнурами, сплошными листами, с меньшим или отсутствующим образованием фолликулов и без глиоза.
III. Клиническая картина ДТК
У большинства пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы обнаруживается опухоль на шее без каких-либо клинических симптомов. Признаки включают узлы на шее, утолщение шеи и иногда охриплость. После физического обследования шеи с помощью ультразвука и ядерной визуализации щитовидной железы, позволяющих заподозрить злокачественную ткань, для уточнения диагноза проводится дальнейшее патологическое исследование и цитологическая аспирация. В ходе опроса следует выяснить, были ли в семье случаи облучения в детстве. Обследования, проведенные среди населения в целом, показали, что вероятность злокачественного перерождения одиночных узлов составляет 5-12%, а множественных — 3%[6] . Чувствительность, специфичность и точность радионуклидной 99mTc и 99mTc-MIBI визуализации в диагностике рака щитовидной железы составили 90,6 %, 95,3 % и 94,0 % соответственно при их сочетании[7] . Большинство пациентов излечиваются или выживают в течение многих лет с опухолью, которая считается менее злокачественной, и у большинства из них прогноз хороший. Однако у некоторых из этих пациентов через много лет может возникнуть рецидив. Злокачественный потенциал рака щитовидной железы сложнее, чем у любой другой опухоли человека. Клиническая картина и прогноз каждого типа рака щитовидной железы сильно различаются и зависят от метода лечения, пола пациента, возраста и своевременности лечения.
Лечение ДТК
1. Хирургическое лечение ДТК
В зависимости от результатов игольчатого цитологического исследования щитовидной железы и метастазов рака щитовидной железы, применяют ограниченную лобэктомию одной стороны щитовидной железы, субтотальную тиреоидэктомию (удаление всей ткани щитовидной железы, видимой невооруженным глазом, с оставлением только ткани щитовидной железы от возвратного гортанного нерва до крикотиреоидной мышцы), тотальную тиреоидэктомию (удаление всей ткани щитовидной железы, видимой невооруженным глазом) и иссечение лимфатических узлов шеи [8].
2. Послеоперационное лечение ДТК
Послеоперационное лечение дифференцированного рака щитовидной железы включает радиоактивную 131I терапию и заместительную терапию тироксином. В зарубежной литературе сообщается, что послеоперационная 131 терапия, дополненная заместительной терапией тироксином, может снизить частоту рецидивов и улучшить выживаемость[9]. Выбор конкретного метода лечения должен основываться на разном возрасте, стадии, месте метастазирования и других факторах для выбора оптимального индивидуального плана лечения. Заместительная терапия тироксином проводится пациентам, у которых после операции нет остаточной ткани щитовидной железы или метастазов и вероятность рецидива очень низкая. Для пациентов с первичной опухолью менее 1 см, без периферической инвазии, лимфатических метастазов, не растущей за пределы щитовидной железы, и после почти тотальной резекции вводится 131I 1,11-3,7 Г-Бк. Увеличивайте дозу для пациентов с рецидивами и метастазами. Местные метастатические поражения лимфатических узлов следует лечить пероральным 131I 3,7-4,44 ГБк, дополненным заменой или подавлением тироксина. При метастатическом поражении легких следует увеличить дозу 131I в пероральной форме и проводить облучение 131I 5,5-7,4 ГБк с заменой тироксина или супрессивной терапией. При костных метастазах следует назначать пероральный 131I 7,4-9,25 ГБк, дополненный заместительной или супрессивной терапией тироксином. Тем, у кого отсутствуют рецепторы TSH и кто нечувствителен к регуляции TSH, следует назначить заместительную терапию тироксином. После окончания периода лечения проводится регулярный контроль hTg, TgAb, 131I-WBS, 99mTc-MIBI визуализации и УЗИ шеи. Если вышеуказанные анализы свидетельствуют о наличии рецидива или метастазов, в зависимости от реальной ситуации, необходимо повторно провести лечение, например, пероральную радиойодтерапию.
Многоцентровое клиническое исследование показало, что лечение радиоактивным йодом также должно быть селективным и принесет значительную пользу пациентам с высоким риском рецидива и III и IV стадиями по AJCC[10] . Пациенты в группе с низким уровнем рецидивов с I и II стадиями по классификации AJCC получают наибольшую пользу[11].
В настоящее время большинство ученых считают, что комбинация «операция + 131I терапия + подавление гормонов щитовидной железы» для пациентов с РЩЖ с агрессивной биологией дала удовлетворительные результаты. В настоящее время все больше врачей признают важность лечения рака ногтей радиоактивным йодом, и использование радиоактивного йода для удаления остаточной ткани щитовидной железы становится все более распространенным в клинической практике.
Терапия абляции радиоактивным йодом или очистка ногтей относится к разрушению остаточной ткани щитовидной железы, видимой невооруженным глазом после операции, а также включает удаление оставшихся микроскопических поражений, которые остаются в ткани щитовидной железы. Механизм терапии абляции радиоактивным йодом заключается в избирательном поглощении радиоактивного йода фолликулом щитовидной железы. Как только йод накапливается, радиоактивность испускает высокоэнергетические электроны в результате бета-распада, и возникает биологический эффект ионизирующего излучения, эффективно разрушающего очаг поражения и тем самым достигающего цели лечения.
Показания к ядерной терапии: ① отдаленные метастазы; ② неполная резекция опухоли; ③ полная резекция опухоли, но в следующих случаях: возраст > 45 лет, высокостолбчатая папиллярная карцинома с диффузными узлами, широко инфильтрированная фолликулярная карцинома, опухоль за пределами оболочки или лимфатические метастазы; ④ стойкое повышение ТГ в течение более 3 месяцев после операции. Напротив, пациенты низкого риска с опухолями менее 1,5 см и пациенты с высокой остаточной щитовидной железой не подходят для ядерной терапии [12].
Теоретически, преимущества удаления остаточной щитовидной железы заключаются в следующем: 1) удаление микроскопических поражений в организме, снижение частоты рецидивов и смертности. Частота рецидивов дифференцированного рака щитовидной железы, леченного только хирургическим путем, составляет 32%, в то время как частота рецидивов при хирургическом лечении плюс удаление остатков щитовидной железы йодом плюс лечение тироксином составляет 2,7%, а смертность при папиллярной карциноме снижается с 11,7% до 3,1%. Смертность от фолликулярной карциномы снизилась с 12,5% до 2,7%[56]. 2. Tg (тиреоглобулин) был более чувствителен как показатель последующего наблюдения. 3. Послеоперационное нуклидное сканирование более эффективно.4. Сканирование в терапевтической дозе более эффективно и может обнаружить поражения, которые не могут быть обнаружены диагностическими дозами.13.5. Это облегчает раннее обнаружение рецидивирующих и метастатических поражений с помощью hTg или 131I-WBS и облегчает последующее наблюдение.6. Радиоактивный йод также испускает γ-лучи, и поглощение йода можно понять in vitro, обнаружив распределение радиоактивности с помощью γ-камеры.14].
Лечение 131I для очистки остаточной ткани щитовидной железы требует высокого уровня TSH, и во многих работах [15,16] предполагается, что TSH более 30 мю/л способствует поглощению радиоактивного йода остаточной щитовидной железой. Эксперименты по однократной экзогенной стимуляции TSH показывают, что максимальная стимуляция клеток щитовидной железы может быть достигнута при уровне TSH 50-80 мю/л. Прекращение приема таблеток тироксина в течение LT43 недель позволяет достичь TSH 30 мю/л или более у 90% пациентов. Поэтому для пациентов, проходящих радиойодтерапию, необходимо прекратить прием LT43 на 4 недели. Для пациентов, которые не переносят низкий уровень тиреотропина, лечение можно перевести на пероральный Т3 на 2-3 недели, а затем прекратить на Т32 недели, после чего измерить уровень ТТГ, чтобы определить, можно ли назначить терапию радиоактивным йодом.
Чтобы облегчить прохождение радиоактивного йода в фолликулы щитовидной железы, пациентам обычно рекомендуют придерживаться диеты с низким содержанием йода в течение как минимум 2 недель.
Пациенты получают гормональную терапию щитовидной железы, чтобы предотвратить симптомы гипотиреоза и минимизировать стимуляцию рака щитовидной железы под действием TSH. Высокий уровень ТТГ предрасполагает к рецидиву рака щитовидной железы. При эндокринном лечении рака щитовидной железы необходимо поддерживать низкий уровень TSH. У пациентов с низким риском рецидива необходимо поддерживать уровень ТТГ на уровне 0,1-0,5 мМЕ/л; однако у пациентов с высоким риском рецидива он должен быть ниже 0,1 [17]. Некоторые ученые рекомендуют подавлять TSH ниже 0,1 мМЕ/л, что улучшает прогноз, но может привести к ускоренной потере костной массы, а также к аритмиям и сердечной недостаточности [18].
Необходимость терапии 131I после операции по поводу папиллярной микрокарциномы щитовидной железы до сих пор остается спорной. Большинство ученых считают, что при папиллярной микрокарциноме щитовидной железы (ПТМК) 131I не следует применять рутинно, поскольку он не может ни снизить частоту рецидивов опухоли, ни улучшить выживаемость. Dietlein [ 19] и некоторые другие ученые считают, что послеоперационный пероральный 131I при папиллярной микрокарциноме щитовидной железы может уменьшить объем хирургического вмешательства и снизить риск операции. Dietlein провел лечение 22 пациентов с множественными первичными очагами папиллярной микрокарциномы щитовидной железы с помощью двусторонней субтотальной тиреоидэктомии плюс послеоперационный 131I, и никто из них не умер от поражения щитовидной железы при среднем сроке наблюдения 65 месяцев. Поэтому считается, что послеоперационное лечение 131I у пациентов с микроскопической карциномой может уменьшить травму и осложнения операции. Радионуклидное удаление остатков щитовидной железы является вариантом после операции по поводу папиллярной карциномы щитовидной железы у пациентов с почти полным удалением щитовидной железы без иссечения лимфатических узлов и мультицентрической микроскопической карциномой, склонной к рецидивам.
В заключение следует отметить, что рак щитовидной железы имеет хороший прогноз, и ключевым моментом в лечении является правильный выбор хирургической процедуры и послеоперационного лечения в соответствии с его патологическим типом и состоянием. Диагностика и лечение заболеваний щитовидной железы часто являются междисциплинарными, и выявление доброкачественных и злокачественных состояний до операции, определение степени их риска и правильное использование терапии радиоактивным йодом после операции — все это вопросы, которые должны решать клиницисты.
V. Как лечить рак щитовидной железы с плохим поглощением 131I
Эта потеря поглощения 131I по крайней мере частично объясняется наблюдаемым позже снижением экспрессии NIS, что делает терапию 131I невозможной. Обширный местный рост опухоли и метастазы у таких пациентов в более позднем возрасте часто препятствуют дальнейшему хирургическому вмешательству, а когда дедифференцировка прогрессирует до недифференцированной стадии, у большинства из них прогноз довольно плохой, с высокой злокачественностью и повышенной заболеваемостью и смертностью [20].
Поглощение 131I дифференцированным раком щитовидной железы является основополагающим мотивом для лечения рака щитовидной железы. В прошлом считалось, что в мембране фолликулярных клеток щитовидной железы существует «натрий-йодный насос», который позволяет внеклеточному йоду проникать в клетку, но сейчас показано, что этот процесс опосредован натрий-йодным изотранспортером в базальной клеточной мембране фолликулярных клеток щитовидной железы. Основной функцией НИС является поглощение и концентрация йода [21]. Идентификация NIS и его гена обеспечила новый подход и терапевтическое направление для дальнейшего лечения рака щитовидной железы с помощью облучения 131I.
Среди опухолей щитовидной железы аденомы и дифференцированные карциномы демонстрируют различную степень снижения экспрессии NIS, в то время как в недифференцированных карциномах экспрессия NIS практически отсутствует, и поэтому поглощение йода ими значительно снижено или отсутствует вообще. В дифференцированных карциномах щитовидной железы с негативной 131I визуализацией метастазов, некоторые клетки карциномы щитовидной железы в первичных очагах выражают отсутствие гена NIS, что позволяет предположить, что у этих пациентов метастазы также не поглощают йод. Успешное клонирование гена NIS способствовало изучению молекулярных механизмов, лежащих в основе сниженного поглощения йода при раке щитовидной железы и его метастазах. В серии раков щитовидной железы (19 папиллярных, 5 фолликулярных и 2 недифференцированных) Franco A [22] и др. провели определение методом RT-PCR и обнаружили, что мРНК NIS не экспрессировалась в 5 из 19 папиллярных раков, в I из 5 фолликулярных раков и ни в одном из 2 недифференцированных раков. опухоли не имели экспрессии мРНК NIS.
Smanik PA et al [23]. исследовали экспрессию мРНК NIS в раке щитовидной железы и нормальных тканях щитовидной железы методом нортен-блоттинга и обнаружили, что в первом случае она была значительно ниже, чем во втором. В этих тканях рака щитовидной железы поглощение 131I положительно коррелировало с экспрессией NIS, а экспрессия гена NIS изменялась в той же степени, что и эффект лечения радиоактивным йодом, что позволяет предположить, что уровень экспрессии NIS может быть использован в качестве предиктора эффективности лечения рака щитовидной железы 131I.
Было показано, что ретиноевая кислота (РА), биоактивный метаболит витамина А, подавляет пролиферацию клеток и вызывает их дифференцировку в различных опухолях, таких как острый промиелоцитарный лейкоз, сквамозный рак кожи и опухоли головы и шеи. Использование ретиноевой кислоты для индукции обратного развития дифференцировки и постепенной дифференцировки раковых клеток щитовидной железы в нормальные клетки, восстанавливая или повышая их способность поглощать йод, поможет повысить эффективность терапии радиоактивным йодом, а РА может увеличить экспрессию 5′-дейодиназы (5′-DI) в фолликулярных раковых клетках щитовидной железы. 5′-DI является основным ферментом, влияющим на метаболизм йода в щитовидной железе, а уровень экспрессии 5′-DI коррелирует со степенью дифференцировки клеток рака щитовидной железы. Уровень экспрессии 5′-DI коррелирует со степенью дифференцировки клеток рака щитовидной железы и, как показано, подавляет пролиферацию клеток фолликулярной карциномы щитовидной железы и усиливает поглощение йода [24].
В литературе [25] сообщалось о 15 случаях недифференцированного рака щитовидной железы, включая 5 случаев фолликулярной карциномы, 8 случаев папиллярной карциномы и 2 случая смешанной фолликулярной папиллярной карциномы. Поглощение йода метастазами, размер метастазов и уровень тиреоглобулина (ТГ) в сыворотке крови измеряли до и после дифференцирующей терапии, вызванной ATRA. Результаты показали, что у 15 пациентов, получавших дифференцированную терапию, вызванную ATRA, поглощение 131 I увеличилось в 7 очагах поражения, а метастазы уменьшились в 7 случаях; среди 12 пациентов, у которых был измерен ТГ, у 4 пациентов (33%) были одновременно снижены ТГ, увеличено поглощение йода и уменьшены или не изменены очаги поражения.
Саймон Д и др. использовали 13-цис-ретиноевую кислоту (13-КРА) для индукции дедифференцированного рака щитовидной железы в клиническом исследовании, в котором пациенты получали пероральный прием 1,5 мг кг- 1-d-1 в течение шести недель, а последующее наблюдение показало повторное поглощение радиоактивного йода у четырех из 10 пациентов [26]. Сравнительное исследование до и после лечения винкристином показало увеличение поглощения 131I после вторичного лечения винкристином и значительную редифференцировку опухоли, подтвержденную цитологическими и молекулярно-биологическими исследованиями [27]. На рост и метастатический потенциал клеток щитовидной железы может влиять ретиноевая кислота, вызывая редифференцировку щитовидной железы. Данные всех исследований по NIS и поглощению йода позволяют предположить, что РА может вызвать возобновление экспрессии NIS и что опухоли щитовидной железы могут повторно дифференцироваться, по крайней мере, в той степени, в которой можно установить терапевтический подход, восстанавливая или усиливая поглощение йода опухолью и, в частности, позволяя повторное лечение 131I. Эти результаты позволяют предположить, что ретиноевая кислота (РА) предлагает новое средство для индуцирования дифференцировки плохо дифференцированного рака щитовидной железы параллельно с терапией радиоактивным 131I.
VI. Побочные эффекты лечения 131I
1. радиационный тиреоидит
После операции у 20% пациентов с ДТК имеется большая остаточная щитовидная железа, и введение 131I в дозе 500 рад таким пациентам приводит к развитию тиреоидита [28]. Однако введение 30 мКи не приводит к развитию радиационного тиреоидита [29], а симптомами являются в основном боль в горле и шее и гипертиреоз, которые длятся менее недели и обычно не требуют лечения.
2. лучевой сальпингит
После лечения 131I приблизительно у 1/3 пациентов развивается острый или хронический сальпингит [30]. Симптомы обычно возникают в течение 24 часов после перорального приема 131I и особенно вероятны у пациентов с небольшими остатками щитовидной железы, получивших высокие дозы 131I [30]. Жевательная резинка и питье лимонного сока через 24 часа после приема 131I может быть эффективным средством профилактики радиационного сальпингита. У многих пациентов развивается безболезненная припухлость околоушных желез, часто возникающая через несколько месяцев после лечения 131I, в результате закупорки околоушных протоков; при надавливании на железы рукой или при естественном истечении слюны во рту обычно ощущается соленый привкус, который легко ошибочно диагностируется как инфекционный паротит, который обычно не требует лечения и спонтанно улучшается в течение года. У некоторых пациентов также может наблюдаться снижение вкусовых ощущений и периодическая боль в языке в течение нескольких недель, когда симптомы сохраняются [30].
3. сухость глаз и непроходимость слезной железы
Недавние исследования показали, что у пациентов, принимавших перорально 131I (6,66-5,55 МБк), возникают конъюнктивит и непроходимость слезной железы, которые проходят через 3-16 месяцев после приема 131I [31]. В литературе эти симптомы отмечались у 3,4% из 563 пациентов [32]. Из-за отсутствия систематической диагностики и последующего наблюдения, фактический показатель должен быть выше 3,4%, что, вероятно, является наиболее серьезным побочным эффектом и часто требует хирургического лечения [32].
4. лучевая болезнь
При дозах 200 мКи и более у 2/3 пациентов может возникнуть легкая радикулопатия, включая головную боль, тошноту и иногда рвоту, часто возникающую через 4 часа после приема, симптомы проходят через 24 часа. Она редко возникает у пациентов, получающих лечение малыми дозами 131I [33].
5. острый опухолевый отек или кровотечение
Это самое серьезное острое осложнение, которое возникает в результате лечения 131I или стимуляции TSH. Если метастазы появляются в головном, спинном мозге или легких, они приводят к другим серьезным заболеваниям [34,35]. Если метастазы возникают в костях, может также возникнуть сильная боль. Хотя назначение кортикостероидов может предотвратить эти побочные эффекты, перед введением 131I больным с солитарными метастазами головного и спинного мозга следует рассмотреть возможность хирургического вмешательства [36]. Паралич голосовых связок может возникнуть после введения 131I, если большое количество функциональной ткани щитовидной железы остается и находится в непосредственной близости от голосовых связок [36].
6. гематологические изменения
После лечения обычными дозами 131I снижение уровня тромбоцитов и лейкоцитов является слабо обратимым и не сопровождается клиническими симптомами [37]. После введения особенно высоких доз может произойти снижение количества клеток цельной крови, и тогда требуется трансфузионная терапия, но это также обратимо [38].
VII. Последующее наблюдение и тестирование после удаления ногтей ДТК
1. сывороточный тиреоглобулин (hTg)
1.1. Значение hTg в сыворотке крови
Тиреоглобулин — единственный специфический белок в организме, синтезируемый щитовидной железой и представляющий собой 660 кД гликопротеин, секретируемый фолликулярными эпителиальными клетками щитовидной железы. hTg является не только основным компонентом фолликулярного коллоида, из которого состоят клетки, но и обеспечивает субстрат и резервуар для синтеза тиреотропного гормона. Все нормальные человеческие сыворотки могут обнаружить hTg, который является нормальным продуктом секреции щитовидной железы. В физиологическом состоянии размер щитовидной железы является основным фактором, определяющим уровень hTg, и существует значительная положительная корреляция между объемом щитовидной железы и уровнем hTg в сыворотке, т.е. чем больше щитовидная железа, тем выше уровень hTg в сыворотке [39]. Нормальное значение hTg, рекомендуемое стандартным анализом на тиреоглобулин, составляет 15 нг/мл [40]. При повреждении ткани щитовидной железы он высвобождается из фолликулов щитовидной железы и появляется в периферической крови. hTg имеет биологический период полураспада 3-4 дня, а уровень hTg в сыворотке крови низкий и стабильный через 6-8 недель после операции. Некоторые ученые считают, что исследование уровня hTgmRNA в периферической крови информативно для диагностики некоторых заболеваний щитовидной железы [41].
Сывороточный hTg происходит из функциональной ткани щитовидной железы и зависит от ряда факторов. hTg не должен присутствовать в сыворотке пациентов с ДТК после хирургического удаления и полного очищения щитовидной железы с помощью 131I. Если hTg повышен выше нормы, это свидетельствует о рецидивирующем раке щитовидной железы или отдаленных метастазах.
hTg может быть использован в качестве опухолевого маркера для наблюдения за пациентами после тиреоидэктомии, а также для других пациентов, например, если выявлены метастатические поражения, но не обнаружено первичное поражение, и есть большое подозрение на тиреоидное происхождение. hTg также является полезным тестом, когда высокий уровень указывает на опухоль тиреоидного происхождения. Высокий уровень hTg свидетельствует об опухоли щитовидной железы. Нормальный уровень исключает высокодифференцированный рак щитовидной железы, происходящий из фолликулярных клеток щитовидной железы. Кроме того, Spencer и др. предлагают измерять уровень hTg до операции при ДТК, чтобы получить информацию о функции опухоли по секреции hTg [42].
Хотя hTg не является «золотым стандартом» диагностики рецидивов или отдаленных метастазов при РЩЖ, он по-прежнему имеет первостепенное значение для прогноза и мониторинга исхода дифференцированного рака щитовидной железы (РЩЖ). Регулярное наблюдение за уровнем hTg в сыворотке крови может помочь определить прогноз пациентов с ЦТД и контролировать эффективность лечения. Секреция тиреоглобулина требует стимуляции со стороны TSH, поэтому необходимо приостановить терапию L-T4, чтобы дать возможность TSH подняться перед измерением, чтобы исключить ложноотрицательные результаты. Теперь ясно, что ген hTg человека расположен на длинном плече хромосомы 8. TSH стимулирует транскрипцию гена hTg, что увеличивает синтез hTg [44]. Чувствительность hTg составляет 88-97%, а специфичность — 100% при клиническом наблюдении и обследовании пациентов с ДТК. В случае сывороточного аутоантитела тиреоглобулина TgAb(I), если предоперационное значение hTg в сыворотке крови не повышено, возможно, что опухолевые клетки плохо дифференцированы и обладают низкой способностью выделять hTg. Послеоперационный мониторинг при наличии hTg(I) также не дает уверенности в том, что опухоль не рецидивировала; в то время как слегка повышенное значение hTg предполагает рецидив опухоли. Если предоперационная концентрация hTg в сыворотке крови пациентов с ДТК повышена, это говорит о том, что опухолевая ткань обладает сильной способностью выделять тиреоглобулин, и чувствительность послеоперационного мониторинга с помощью hTg высока. Тиреоглобулин может быть использован в качестве индикатора диагностики, прогноза, рецидива и метастазирования опухолей щитовидной железы [45] . В послеоперационный период после операций на дифференцированной щитовидной железе (когда пациент перенес тотальную тиреоидэктомию или радиойодтерапию) на уровень hTg при последующем наблюдении во время заместительной терапии L-T4 может влиять сочетание остаточной ткани щитовидной железы и концентрации TSH. Если уровень TSH в норме (или ниже), концентрация hTg в сыворотке менее 2 мкг/мл позволяет исключить возможность функционального рецидива или метастазов в организме; если концентрация hTg превышает 2 мкг/мл, стойкое повышение уровня hTg в крови при многократном наблюдении позволяет предположить возможность функционального рецидива или метастазов в организме; или постепенное повышение уровня TSH после прекращения приема L-T4 стимулирует повышение уровня hTg в крови. При концентрации hTg более 2ng/мл увеличение hTg не является значительным, что может быть связано с тем, что некоторые опухолевые клетки ЦТД выделяют hTg с уникальным эпитопом, что приводит к изменению их биохимического профиля и выработке неиммунореактивного hTg. Антитела в анализе распознают только ограниченное число эпитопов и могут вызывать ложноотрицательные hTg. В качестве альтернативы, это может быть связано с секреторной функцией опухоли, что приводит к низкому количеству секретируемого hhTg, что также может привести к ложноотрицательным результатам. Брендель сообщил, что метастазы были обнаружены у 8,5 % пациентов с сывороточным hTg <3 мкг/л при терапевтических дозах 131 I - WBS [46]. Некоторые авторы обнаружили низкий уровень позитивности для hTg в лимфатических метастазах [47 ]. Из-за сложности определения нормального уровня ХТГ после удаления оставшейся щитовидной железы, некоторые отделения до сих пор считают нормальным уровень 15ug/L, что может позволить пропустить некоторые опухоли с низким уровнем ХТГ. Heemstra, Karen A. обнаружили, что наличие опухолей было выявлено путем измерения значений hTg в пяти временных точках во время наблюдения за ЦТД: до абляции, через 6 месяцев после оперативного подавления TSH, через 6 месяцев после оперативной стимуляции TSH, через 2 года после оперативного подавления TSH, через 5 лет после оперативного подавления TSH, и самая высокая диагностическая точность hTg была измерена через 6 месяцев после оперативной стимуляции TSH (hTg). Самая высокая диагностическая точность hTg была достигнута при измерении через 6 месяцев после лечения в присутствии стимуляции TSH (точка отсечения для значений hTg составила 10 мкг/л; чувствительность - 100%, точность - 93%). Значения hTg в стимулированном ТТГ состоянии были независимыми предикторами смерти до 131I абляции и через шесть месяцев после процедуры [48]. Они обнаружили, что референтная точка отсечения для hTg зависит от времени наблюдения, что также является важным результатом. Другие исследования показали, что hTg является полезным диагностическим инструментом при наблюдении за пациентами с дифференцированным раком ногтей после лечения, повышая клиническую ценность результатов hTg и позволяя рано обнаружить рецидивирующие поражения, что говорит об оптимальном использовании теста стимуляции rh-TSH [49]. 1.2 Факторы, влияющие на определение hTg На мониторинг уровня ТТГ в крови влияет несколько факторов: 1) различные методы анализа; 2) уровень TSH; 3) уровень TgAb; 4) гетерогенность ТТГ. 1) Влияние различных методов анализа на измерение hTg Внутрисерийная вариация (CV %) CL IA и RIA составила 3,0 % и 10,0 %, соответственно, а межсерийная вариация (CV %) - 3,9 % и 15,0 %, соответственно. Межсерийная вариация (CV %) составила 3,9 % и 15,0 %, соответственно. Однако корреляция между этими двумя методами была хорошей [50]. Электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ECLIA) обладает такими преимуществами, как высокая чувствительность, широкая линейность, низкий расход образца и короткое время обнаружения. Он также имеет преимущества автоматизированной работы, короткого времени измерения, более широкого диапазона измерения и более длительного срока службы реагентов, что является направлением развития анализа in vitro. В настоящее время это один из самых быстрорастущих и широко используемых иммуноанализов. Кроме того, лабораторные изменения в методе определения hTg/TgAb во время наблюдения за ЦТД также могут нарушить серийность результатов [51] . 2) Влияние ТТГ на определение hTg Поскольку способность ткани щитовидной железы синтезировать ТТГ зависит от TSH, хотя было высказано предположение, что секреция ТТГ тканью рака щитовидной железы не контролируется TSH, все же чаще принято считать, что отсутствие обнаруживаемого ТТГ при TSH ≥30 mIU/L считается состоянием без заболевания. У пациентов, получающих экзогенную заместительную терапию тироксином, концентрация тиреоглобулина в периферической крови затем измеряется методом иммуноферментного анализа. Чувствительность обнаружения может быть снижена приблизительно на 40%. Для достижения высокой чувствительности обнаружения необходимо прекратить прием тиреоидных гормонов для активации TSH [52] . 3) Влияние TgAb на измерение hTg Наличие высоких титров антител к hTg приблизительно у 20% пациентов может помешать анализу результатов мониторинга hTg в крови, что приводит к ложноотрицательным результатам мониторинга hTg [53]. Наличие антител к hTg необходимо учитывать при последующем наблюдении [54]. 4) гетерогенность hTg Из-за гетерогенности, например, белковая форма тиреоглобулина может отличаться у разных пациентов и не полностью распознаваться традиционными иммуноферментными анализами, связывающими антиген с антителом. Это может привести к аномальным результатам анализов. В заключение следует отметить, что на существующие методы тестирования влияют многие факторы, и разработка метода последующего анализа hTg, полностью исключающего интерференцию, является актуальной темой исследований в последние годы. 2. антитела к тиреоглобулину в сыворотке крови (TgAb) Для пациентов с рецидивирующей ДТК или выживших после опухоли, у которых невозможно измерить hTg, стойкое повышение уровня TgAb в крови также может быть полезным маркером рецидива опухоли, поэтому регулярное тестирование TgAb имеет большое значение для этой группы пациентов [55]. У пациентов с ДТК TgAb присутствует в сыворотке 20% пациентов. У пациентов с TgAb(+) до операции на щитовидной железе постепенное снижение концентрации TgAb после операции (при замене L-T4) является признаком хорошего прогноза; напротив, у пациентов без значительных изменений концентрации TgAb в сыворотке или со стойким повышением концентрации TgAb в сыворотке свидетельствует о персистенции или рецидиве поражения. Мы наблюдали, что из 34 пациентов с раком щитовидной железы TgAb (+), у 26 с отрицательным TgAb во время наблюдения не было метастазов или остаточного рака; у 5 с повышенным титром антител был подтвержден метастатический рак; у остальных 3 без значительного изменения титра антител были обнаружены остаточные опухоли. 3 Сканирование всего тела 131I в терапевтических дозах (RxWBS) Известно, что RxWBS обнаруживает остаточную щитовидную железу и функциональные метастатические поражения в организме при диагностических дозах 131I для всего тела. 20% больше поражений обнаруживается с помощью RxWBS, чем с помощью 131I для всего тела при диагностических дозах, что изменяет стадирование опухоли. Это облегчает дальнейшее лечение.