Заболеваемость и смертность при хроническом гепатите В тесно связаны с персистирующей вирусной репликацией и прогрессированием заболевания до цирроза или рака печени. Продольные исследования пациентов с хроническим гепатитом В показали, что кумулятивная 5-летняя частота цирроза составляет 8-20%, а кумулятивная 5-летняя частота декомпенсации печени — приблизительно 20% после постановки диагноза. 5-летняя выживаемость пациентов с компенсированным циррозом составляет приблизительно от 80% до 86%, в то время как у пациентов с декомпенсированным циррозом прогноз плохой, 5-летняя выживаемость составляет от 14% до 35%. Ежегодная частота HBV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом B высока и составляет от 2% до 5% у пациентов с установленным циррозом, хотя частота HBV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы коррелирует как с географией, так и со стадией заболевания печени.
В новом издании руководства рассматриваются 10 важных вопросов диагностики и лечения хронического гепатита В.
1. Как оценивается заболевание печени до начала лечения?
2. Каковы цели лечения и конечные точки лечения?
3. Как определяется ответ на лечение?
4. Каков наиболее оптимальный выбор лечения первой линии?
5. Каковы предикторы эффективности?
6. Каково определение понятия «лекарственная устойчивость» и как с ней бороться?
7. Как осуществляется мониторинг лечения?
8. Когда прекращается прием препарата?
9. Как обращаются с особыми группами населения?
10. Каковы текущие нерешенные вопросы?
1. оценка перед лечением
Первым шагом должно быть определение причинно-следственной связи между заболеванием печени и инфекцией HBV и оценка тяжести заболевания печени. Не у всех пациентов с хроническим гепатитом В наблюдается стойкое повышение аланин-аминотрансферазы (АЛТ). АЛТ может оставаться нормальной у иммунотолерантных пациентов и периодически нормальной у части HBeAg-отрицательных пациентов с хроническим гепатитом В. Поэтому важно обеспечить надлежащее продольное долгосрочное наблюдение.
(1) Биохимические показатели для оценки тяжести заболевания печени включают: аспартатаминотрансферазу (АСТ) и АЛТ, гамма-глутаминтрансферазу (ГГТ), щелочную фосфатазу (ЩФ), протромбиновое время (ПВ), сывороточный альбумин и количество клеток крови. Обычно АЛТ выше, чем АСТ, однако по мере прогрессирования заболевания до цирроза соотношение АСТ/АЛТ меняется на противоположное, кроме того, наблюдается снижение уровня сывороточного альбумина, удлинение ПТ и снижение количества тромбоцитов. Для оценки также может быть использовано УЗИ печени.
(2) Определение уровня HBV-ДНК необходимо для диагностики заболевания, принятия решения о лечении и позднего мониторинга. Метод количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени настоятельно рекомендуется для последующего наблюдения, в основном из-за его высокой чувствительности, специфичности, точности и широкого динамического диапазона. Всемирная организация здравоохранения установила международный стандарт нормы для выражения уровня ДНК вируса гепатита В. Для выражения уровня HBV-ДНК в сыворотке крови следует использовать МЕ/мл, чтобы обеспечить сопоставимость измеренных значений. Для оценки противовирусного эффекта следует использовать одно измерение для одного и того же пациента.
(3) Необходимо тщательно изучить наличие других причин хронического заболевания печени, включая HDV, HCV или коинфекцию ВИЧ, сопутствующие алкогольные, аутоиммунные, метаболические и жировые заболевания печени.
(4) Морфологические данные печени могут быть полезны при принятии решения о начале лечения, поэтому биопсия печени рекомендуется пациентам с повышенным уровнем АЛТ или HBV-ДНК более 2000 МЕ/мл (или обоих) для определения степени воспалительной реакции и фиброза. Биопсия печени также часто используется для оценки других возможных причин заболевания печени, таких как стеатоз или жировая печень. Хотя пункция печени является инвазивной процедурой, риск серьезных осложнений невелик (1 на 4000 — 10000), а размер иглы для пункции печени должен быть таким, чтобы можно было провести точный анализ степени повреждения печени и фиброза.
Пункция печени обычно не требуется у пациентов с клиническими признаками фиброза или у пациентов с показаниями к лечению без учета активности воспаления или стадии фиброза. Растет интерес к применению неинвазивных методов, включая серологические показатели и транзиторную эластографию для оценки фиброза печени, которые дополняют биопсию печени и позволяют обойтись без нее.
2. Цель лечения
Цель лечения гепатита В — остановить прогрессирование заболевания до цирроза, декомпенсированного цирроза, конечной стадии болезни печени, рака печени и смерти, улучшить качество жизни пациента и продлить его выживание. Цель лечения гепатита В достигается, если удается надолго подавить вирус гепатита В, благодаря чему снижается гистологическая активность хронического гепатита, риск развития цирроза и риск развития рака печени. Однако инфекция HBV не может быть полностью устранена из-за присутствия ковалентной ДНК с замкнутым циклом (ккДНК) в ядре инфицированных гепатоцитов.
3. конечные точки лечения
HBV-ДНК должна быть снижена с помощью лечения до минимально возможного уровня, в идеале ниже нижнего предела обнаружения ПЦР (10-15 МЕ/мл), и вирус должен быть подавлен до такой степени, чтобы обеспечить нормализацию биохимических параметров, улучшение гистологических показателей и предотвращение осложнений. Снижение уровня HBV-ДНК до низкого уровня с помощью терапии интерфероном и нуклеозидными аналогами ассоциируется с ремиссией заболевания.
Поддержание низкого или необнаруживаемого уровня HBV-ДНК является ключевым фактором для снижения риска вирусной резистентности к нуклеозидным аналогам. Устойчивый низкий или необнаруживаемый уровень HBV-ДНК также повышает вероятность сероконверсии HBeAg у HBeAg-положительных пациентов, HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных пациентов с конверсией HBsAg. Если ПЦР в реальном времени недоступна, по возможности следует использовать чувствительный метод обнаружения HBV-ДНК.
(1) Как для HBeAg-положительных, так и для HBeAg-отрицательных пациентов идеальной конечной точкой лечения является исчезновение персистирующего HBsAg, с наличием или без наличия анти-HBs антител. Это относится к полной и окончательной ремиссии активности хронического гепатита и улучшению долгосрочной регрессии.
(2) У HBeAg-положительных пациентов стойкая сероконверсия HBeAg является удовлетворительной конечной точкой, поскольку было показано, что она ассоциируется с улучшением прогноза.
(3) HBeAg-положительные пациенты, которые не достигли сероконверсии HBeAg, и HBeAg-отрицательные пациенты, у которых сохраняется необнаруживаемый уровень HBV-ДНК после лечения нуклеозидными аналогами или стойкая необнаруживаемая HBV-ДНК после лечения интерфероном, являются другими наиболее удовлетворительными конечными точками лечения.
4. Определение ответа
Для лечения хронического гепатита доступны два класса препаратов: интерферон альфа и аналоги нуклеозидов (кислот) (в настоящем руководстве они объединены под общим названием НУК). Определение ответа на противовирусную терапию варьируется в зависимости от подхода к лечению.
(1) Терапия интерфероном
● Первичный неответ определяется как снижение уровня HBV-ДНК менее чем на 1log10IU/ml по сравнению с исходным уровнем после 3 месяцев лечения.
● Вирусологический ответ определяется как уровень HBV-ДНК менее 2000 МЕ/мл на 24 неделе лечения.
● Серологический ответ определяется как наступление сероконверсии HBeAg у HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В.
(2) Терапия нуклеозидными аналогами
● Первичный неответ определяется как снижение уровня HBV-ДНК менее чем на 1log10IU/ml по сравнению с исходным уровнем после 3 месяцев лечения.
● Вирусологический ответ определяется как отсутствие обнаружения HBV-ДНК методом ПЦР в реальном времени на 48 неделе лечения.
● Частичный вирусологический ответ определяется как снижение уровня HBV-ДНК более чем на 1log10IU/мл, но HBV-ДНК все еще можно обнаружить с помощью ПЦР в реальном времени.
Наличие частичного вирусологического ответа следует оценить через 24 недели при лечении умеренно сильным препаратом или препаратом с низким генетическим барьером устойчивости (ламивудин или телбивудин), чтобы скорректировать схему лечения. Лечение сильнодействующими противовирусными препаратами или препаратами с высоким генетическим барьером для резистентности или поздним началом резистентности (энтекавир, адефовир и тенофовир) должно оцениваться на предмет частичного вирусологического ответа в течение 48 недель, чтобы можно было скорректировать схему лечения.
Вирусологический прорыв определяется как повышение уровня HBV-ДНК более чем на 1log10IU/мл выше надира в течение курса лечения.
Вирусологические прорывы часто предшествуют биохимическим прорывам (повышение уровня АЛТ). Основными причинами вирусологического прорыва во время терапии нуклеозидными аналогами являются плохая приверженность лечению и появление резистентных штаммов ВГВ.
Последние результаты лечения
В настоящее время для лечения хронического гепатита В доступны семь препаратов: это простой интерферон, пегилированный интерферон и нуклеозидные аналоги. Существует три класса нуклеозидных аналогов для лечения инфекции ВГВ: L-нуклеозидные аналоги (ламивудин, телбивудин и эмтрицитабин), дезоксигуанозиновые аналоги (энтекавир) и открытые фосфатные нуклеозидные аналоги (адефовир и тенофовир). Ламивудин, адефовир, энтекавир, типифудин и тенофовир одобрены в ЕС для лечения гепатита В, а комбинированная таблетка тенофовира и эмтрицитабина одобрена для лечения ВИЧ-инфекции.
Эффективность вышеперечисленных препаратов была оценена в 1-летних (2 года для тенбивудина) рандомизированных контролируемых исследованиях. Длительные результаты лечения (около 5 лет) были получены для ламивудина, адефовира, энтекавира, типифовира и тенофовира в определенных подгруппах пациентов. На рисунках 1 и 2 показаны показатели ответа на лечение вышеуказанными препаратами в различных исследованиях, в которых использовались разные анализы HBV-ДНК, и все препараты не сравнивались между собой.
(1) Для HBeAg-положительных пациентов показатели вирусологического ответа в течение 1 года лечения пегилированным интерфероном альфа-2a/2b, ламивудином, адефовиром, энтекавиром, типифовиром и тенофовиром (которые также определяются по-разному в разных исследованиях и различных руководствах) составили 24%, 36%-39%, 21%, 67%, 60% и 74%, соответственно. Частота сероконверсии HBeAg составляет 30% для обычного интерферона и пегилированного интерферона и приблизительно 20% для нуклеозидных аналогов. Частота сероконверсии HBeAg может увеличиваться при более длительном лечении нуклеозидными аналогами, но она снижается, если возникает устойчивость к препарату. Частота исчезновения HBsAg через 1 год применения пегилированного интерферона составляет от 3% до 4%, тогда как при применении ламивудина, адефовира, энтекавира и типифудина — 0, а тенофовира — 3%.
(2) Для HBeAg-негативных пациентов показатели вирусологического ответа в течение 1 года лечения пегилированным интерфероном альфа-2а (Пероксин), ламивудином, адефовиром, энтекавиром, типифовиром и тенофовиром (определение вирусологического ответа варьируется в разных исследованиях и в различных руководствах) составили 63%, 72%, 51%, 90%, 88% и 91% соответственно. Показатель исчезновения HBsAg через 1 год составил 3% для ламивудина, адефовира, энтекавира, типифудина и тенофовира.
Рисунок 1. Сравнение показателей серологической конверсии HBeAg, частоты необнаружения HBV-ДНК и частоты рецидивов АЛТ через 1 год у HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В, получавших лечение пегилированным интерфероном альфа-2а (ПЕГ-ИФН), ламивудином (ЛАМ), адефовиром (АДВ), энтекавиром (ЭТВ), типифовиром (ЛДТ) и тенофовиром (ТДФ). В этих исследованиях использовались разные анализы HBV-DNA, и все препараты не сравнивались «лоб в лоб».
Рисунок 2. Сравнение частоты необнаружения HBV-ДНК и рецидивов АЛТ в течение 1 года у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, получавших лечение пегилированным интерфероном, ламивудином, ADV, ETV, LDT и TDF. В этих исследованиях использовались разные анализы HBV-DNA, и все препараты не сравнивались «лоб в лоб».
Показания к лечению
Показания к лечению одинаково применимы как к HBeAg-положительным, так и к HBeAg-отрицательным пациентам с хроническим гепатитом В и основаны на трех основных критериях: уровень HBV-ДНК в сыворотке крови, уровень АЛТ в сыворотке крови и гистологическое стадирование.
Если у пациента уровень HBV-ДНК превышает 2000 МЕ/мл (приблизительно 10 000 копий/мл) и/или уровень АЛТ в сыворотке крови превышает в один раз верхнюю границу нормы (ULN), а биопсия печени (или неинвазивный маркер, доказанный у пациентов с HBV-инфекцией) показывает умеренное или тяжелое активное некровоспаление и/или фиброз (с использованием стандартной системы подсчета баллов, например METAVIR не менее А2 или стадия F2), необходимо рассмотреть вопрос о лечении. Необходимо также учитывать возраст пациента, состояние здоровья и статус применения противовирусных препаратов в каждой стране.
Следует принимать во внимание следующие особые группы пациентов.
Иммунотолерантные пациенты: Для большинства пациентов в возрасте до 30 лет со стойко нормальным уровнем АЛТ, высоким уровнем HBV-ДНК (обычно более 10E7IU/мл), без подозрений на заболевание печени и без семейной истории рака печени или цирроза, немедленная биопсия печени или лечение не требуются, но наблюдение обязательно.
Пациенты с легким хроническим гепатитом: для пациентов с легким повышением АЛТ (менее 2 x ULN) и гистологическим исследованием, показывающим легкие поражения (оценка METAVIR ниже A2F2), лечение может не потребоваться, но наблюдение обязательно.
Пациенты с компенсированным циррозом: лечение должно быть рассмотрено при обнаружении HBV-ДНК, даже если уровень АЛТ в норме и/или уровень HBV-ДНК ниже 2000 МЕ/мл (приблизительно 10 000 копий/мл).
Пациенты с декомпенсированным циррозом: срочно необходима противовирусная терапия. Быстрая и мощная вирусная супрессия особенно важна для этой группы пациентов и должна быть эффективной для предотвращения развития лекарственной устойчивости. Значительное улучшение клинических симптомов тесно связано с контролируемой вирусной репликацией, но пациенты с очень прогрессирующим заболеванием печени могут не получить пользы от лечения и должны быть рассмотрены на предмет трансплантации печени.
Прогнозирование реакции
Ряд исходных характеристик и показателей лечения были определены как предикторы ответа после лечения. Предсказатели ответа на противовирусную терапию в разные временные точки зависят от противовирусного препарата.
(1) Терапия на основе альфа-интерферона
Факторами, предсказывающими сероконверсию HBeAg до лечения, являются низкая вирусная нагрузка (HBV-ДНК ниже 10E7IU/мл или 7log10IU/мл), высокий уровень АЛТ в сыворотке крови (>3 x ULN) и биопсия печени, показывающая высокий балл активности (не менее A2).
В течение курса лечения уровень HBV-ДНК снижается ниже 20 000 МЕ/мл через 12 недель, при этом вероятность сероконверсии HBeAg для HBeAg-положительных пациентов составляет 50%, а вероятность устойчивого вирусологического ответа для HBeAg-отрицательных пациентов — 50%.
Снижение уровня HBeAg на 24 неделе лечения является прогностическим фактором сероконверсии HBeAg.
Необходимы дальнейшие исследования для определения роли количественного анализа HBsAg в прогнозировании достижения устойчивого вирусологического ответа и исчезновения HBsAg.
Пациенты с генотипами А и В лучше реагируют на интерферон альфа по сравнению с пациентами с генотипами ВГВ С и D. Однако прогностическая ценность генотипа ВГВ для отдельных людей невысока, и в настоящее время только генотип не может определять выбор лечения.
(2) Терапия на основе нуклеозидных аналогов
Факторами, предсказывающими сероконверсию HBeAg до лечения, являются низкая вирусная нагрузка (HBV-ДНК ниже 10E7IU/мл или 7log10IU/мл), высокий уровень АЛТ в сыворотке крови (>3 x ULN) и биопсия печени с высоким показателем активности (не менее A2).
Получение вирусологического ответа (отсутствие обнаружения HBV-ДНК с помощью ПЦР в реальном времени) на 24 или 48 неделе лечения ламивудином, адефовиром или телбивудином было тесно связано с низким уровнем резистентности и, соответственно, более высокой вероятностью устойчивого вирусологического ответа и серологического перехода на HBeAg у HBeAg-положительных пациентов.
Генотип вируса гепатита В не влияет на ответ на любые нуклеозидные аналоги.