Побочные реакции на таргетные препараты Эксперты со всего мира отдельно описали различные возникающие побочные реакции на таргетную терапию.
Вкратце они описаны следующим образом.
Кардиотоксичность
Доктор Сиу из Королевского онкологического центра Маргарет представила общий обзор кардиотоксичности молекулярно-направленных препаратов, включая левостороннюю сердечную недостаточность, гипертонию и удлинение интервала QT (QTc). Механизмы лекарственной недостаточности левого сердца различны: цитотоксические антрациклины вызывают повреждение I типа, а молекулярно-направленные препараты, такие как трастузумаб, вызывают повреждение II типа.
Ингибиторы ангиогенеза и ингибиторы MEK вызывают гипертонию, а ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) вызывают гипертонию в дозозависимой манере, и повышенное кровяное давление следует лечить ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и/или блокаторами кальциевых каналов, по возможности поддерживая дозу ингибитора VEGF.
Удлинение интервала QTc является побочным эффектом ингибиторов деацетилазы гистонов, ингибиторов ABL, ингибиторов MET и многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы, а предрасполагающие факторы включают генетические факторы, такие как врожденный синдром удлиненного интервала QT, или приобретенные причины, как указано ниже.
Сердечные: снижение выброса левого желудочка, гипертрофия левого желудочка, ишемия сердца, блокада атриовентрикулярного узла, пролапс митрального клапана, недостаточность синусового узла.
Метаболические: электролитные нарушения, такие как низкий уровень калия, низкий уровень магния, низкий уровень кальция, недоедание, гипотиреоз.
Лекарственная индукция: антиаритмики, такие как хинидин, метилсульфаметазин, амиодарон, психиатрические препараты, такие как амитриптилин, венлафаксин, антибиотики, такие как азитромицин, моксифлоксацин, антигистаминные препараты, такие как астемизол, терфеназол, другие препараты, такие как домперидон и кардиофлоксацин.
Новые препараты, направленные на HER2
Доктор Сиу кратко описал кардиотоксичность новых препаратов, направленных на HER2. Лапатиниб снижал фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше, чем трастузумаб; комбинация патуксимаба и трастузумаба не увеличивала кардиотоксичность; TDM1 снижал ФВЛЖ меньше, чем трастузумаб.
Ингибиторы ангиогенеза
Ингибиторы ангиогенеза также снижают LVEF, приводя к развитию ИБС и гипертонии, с редким риском развития синдрома обратимой задней энцефалопатии и тромботической микроангиопатии. Мультитаргетные ингибиторы тирозинкиназы удлиняют QTc и могут также вызывать диарею с вторичными электролитными нарушениями и артериальными тромботическими событиями.
Ингибиторы ABL
Препараты включают иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, босутиниб и понатиниб. Иматиниб и нилотиниб могут снижать LVEF, что приводит к развитию CHF; иматиниб >600 мг/день может вызывать отеки без снижения LVEF и удлинение QTc у 4% пациентов.
Эти побочные эффекты чаще встречаются при использовании нилотиниба и могут быть ослаблены приемом препарата натощак. Удлинение QTc реже встречается у дазатиниба, чем у босутиниба и понатиниба. FDA отменило одобрение понатиниба из-за тяжелого атеросклероза.
Другие препараты
Траметиниб (ингибитор MEK) вызывает снижение LVEF и ЧСС, периферические отеки и гипертонию. Кризотиниб (ингибитор ALK/MET) вызывает удлинение QTc и периферические отеки; ингибиторы деацетилирования гистонов (HDAC), такие как вориноди и ромидепсин, вызывают удлинение QTc; талидомид вызывает брадикардию.
Узловые ингибиторы
Иммунонодальные ингибиторы являются перспективными иммунотерапевтическими средствами против рака. Сиу отметил, что кардиотоксичность среди иммунонодальных ингибиторов встречается редко, при этом эприлимус имеет низкую кардиотоксичность среди препаратов, одобренных FDA, а пембролизумаб не имеет риска кардиотоксичности при использовании в рекомендуемой дозе.
Рекомендации ESMO
ESMO опубликовала рекомендации по управлению кардиологическим риском при лечении рака, и целевые методы лечения, как правило, менее кардиотоксичны, хотя некоторые из них могут иметь серьезные сопутствующие заболевания. Рекомендуется базовая оценка факторов сердечно-сосудистого риска, сопутствующих заболеваний и LVEF. Кардиотоксичность отмечается при более высоких дозах, например, стандартная ЭКГ с 12 отведениями при дозе адриамицина >500 мг/м2 или липосомального адриамицина >900 мг/м2.
Резюме
Доктор Сиу отметил, что сердечно-сосудистая токсичность, такая как недостаточность ЛЖ, удлинение QTc и гипертония, может наблюдаться при использовании различных таргетных методов лечения и обычно поддается лечению и обратима. Предупреждение риска, выявление, информирование и лечение должны быть частью плана применения этих препаратов.
Легочная токсичность
Д-р Мейер рассказал о легочной токсичности таргетной терапии, включая острую и подострую пневмонию, альвеолярное кровоизлияние, кровохарканье, плевральный выпот, легочную артериальную гипертензию (ЛАГ) и легочную эмболию. Он выделил острую и подострую пневмонию и ПАГ.
Трудно определить, вызваны ли патологические изменения в легких осложнениями лекарств, инфекционным заболеванием или самим раком. Проявления инфекции, левосторонней сердечной недостаточности и раковой инвазии можно исключить с помощью КТ грудной клетки, бронхоскопии и биопсии бронхов, микробиологического исследования и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Лекарственная токсичность затем подтверждается клиническими и визуализационными изменениями, иногда БАЛ или биопсией легких.
Острая или подострая пневмония была зарегистрирована при применении нескольких таргетных методов лечения. В целом, можно привести следующие данные.
Гефитиниб, заболеваемость 1%, летальность 30%. Факторы риска включают пожилой возраст, низкие показатели PS, курение, короткое время до диагностики рака, уменьшение нормального объема легких при КТ, предшествующее интерстициальное заболевание легких и сопутствующее заболевание сердца.
Эрлотиниб: заболеваемость 0,6%, летальность 30%.
Ингибитор mTOR: 11% случаев, 3% пневмонии 3-4 степени, обычно бессимптомные, низкая летальность.
Проявления острой или подострой пневмонии включают кашель, одышку и лихорадку. Особенности визуализации включают диффузное повреждение альвеол, пневмонит гиперчувствительности, неспецифическую интерстициальную пневмонию, острую эозинофильную пневмонию и механизированную пневмонию. Изображения и патологические находки не коррелировали.
Лечение включало отмену препарата, поддерживающую терапию и применение кортикостероидов у тяжелобольных пациентов. После прекращения приема гефитиниба и эрлотиниба в уменьшенных дозах или с сопутствующими глюкокортикоидами пневмония может возникнуть вновь, и было высказано предположение, что глюкокортикоиды могут предотвратить рецидив.
ПАГ
ПАГ может прогрессировать от бессимптомной до симптоматической формы с характерной одышкой, четкими дыхательными шумами, в основном нормальными рентгенограммами грудной клетки и средним давлением в легочной артерии > 25 мм рт. ст. при УЗИ сердца и интубации правого сердца. Состояние ПАГ может улучшиться после прекращения приема препарата, но не будет полностью обратным.
Кожная токсичность
Роберт представил точное описание кожной токсичности таргетной терапии. Некоторые кожные побочные эффекты являются легкими и не требуют специального лечения, но некоторые особенно тяжелые реакции могут снизить качество жизни и создать проблемы с безопасностью. Изменения кожи могут оказывать значительное влияние на пациентов, и хотя они не опасны для жизни, но могут вызывать депрессию из-за изменившегося внешнего вида.
Ингибиторы EGFR
Ингибиторы EGFR могут вызывать целый ряд кожных токсических эффектов. Фолликулит в основном поражает лицо и туловище и обычно возникает на 1-3 неделе лечения; гангрена проявляется на 2-4 неделе лечения; грибок ногтей может возникнуть на 4-8 неделе лечения; курчавые и мягкие волосы, облысение лба и рост ресниц на 4-8 неделе лечения.
Ингибиторы BRAF
Ингибиторы BRAF, такие как верофиниб и дарафениб, оказывают терапевтический эффект у пациентов с мутациями BRAF. Мутация BRAF v600E присутствует в половине кожных меланом, а также встречается при немелкоклеточном раке легких, колоректальном раке и папиллярном раке щитовидной железы.
Эффективность верофиниба была продемонстрирована при метастатической меланоме, при 25% кератоакантомах и сквамозных клетках. Дарафениб, ингибитор BRAF-мутанта V600E нового поколения, эффективен в лечении метастатической меланомы и менее токсичен, чем верофениб.
Одноагентная таргетная терапия со временем дает сбой, и в некоторых исследованиях комбинировались два таргетных агента с безопасными результатами и некоторым усилением побочных эффектов. В литературе сообщается, что применение верофениба сразу после радиотерапии может привести к тяжелой кожной токсичности, поэтому рекомендуется не применять верофениб в течение 1 недели до или после радиотерапии.
Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о кожных побочных эффектах, большинство из которых поддаются лечению. Кожные побочные эффекты оказывают значительное влияние на качество жизни, и лечение зависит от показаний, таких как системные симптомы, эозинофилия, макулопатия, шелушение эпидермиса и повреждение слизистой оболочки. Необходимо исключить инфекцию или другие лекарственные эффекты.
Тяжелые признаки включают DRESS — лекарственную сыпь с эозинофилией и системные симптомы: диффузная сыпь, эозинофилия >1500, системные симптомы, такие как лихорадка, увеличение лимфатических узлов, гепатит, нефрит и неврологические симптомы, токсический эпидермолизный буллез и синдром Стивенса-Джонсона.
Симптомы, требующие лечения, обобщены ниже (Таблица 1). Симптомы, которые не требовали лечения или не имели эффективного лечения, включали сублингвальное кровотечение, изменения волос, бессимптомные изменения ногтей, раннюю сыпь на лице и желтую сыпь.
Таблица 1. Кожные проявления и лечение
Эндокринная токсичность
Roila обобщила большинство важных эндокринных токсических проявлений таргетной терапии, включая гипотиреоз, гипогонадизм, гипопитуитаризм и вторичный гиперпаратиреоз.
Гипотиреоз
Аномальная функция щитовидной железы — это, прежде всего, гипотиреоз, который часто встречается у пациентов, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназы. Симптомы гипотиреоза, такие как усталость, слабость, запоры, депрессия и холодность, могут быть связаны с раком или другими химиотерапевтическими препаратами, и в некоторых случаях дозу химиотерапевтических препаратов необходимо снизить или отменить, поскольку гипотиреоз может изменить фармакокинетику и клиренс, что приводит к непредсказуемым побочным эффектам, влияющим на качество жизни.
Рецидивирующий гипотиреоз
Иматиниб, сорафениб и мотесаниб могут вызывать рецидивирующий гипотиреоз на стабильных дозах эвгенола, характеризующийся повышением TSH в течение 2 недель после лечения. Скрининг включает тестирование TSH до начала лечения, каждые 4 недели и каждые 2 месяца, когда TSH и эвгенол стабильны. Удвоение дозы эвгенола в начале лечения должно быть рассмотрено при терапии иматинибом.
Гипотиреоз с новым началом
Сунитиниб, сорафениб и акситиниб могут вызывать гипотиреоз. Рекомендуется проводить мониторинг исходного уровня TSH и T4 на момент начала лечения, каждые 4 недели, а затем каждые 2-3 месяца.
Гипогонадизм
Гипогонадизм возникает у 80%-100% пациентов мужского пола, получающих ингибитор ALK кризотиниб в течение 2-3 недель. Симптомы включают эректильную дисфункцию, снижение либидо, усталость, потерю мышечной массы и уменьшение количества волос в подмышечных впадинах и на лобке. Пациентов следует спросить, есть ли у них какие-либо симптомы, и проверить уровень тестостерона. Гипогонадизм диагностируется при низком уровне общего тестостерона, свободного тестостерона, ФСГ и ЛГ. Прерывание и заместительная терапия могут восстановить гонадальную функцию или улучшить симптомы.
Воспаление гипофиза и / гипопитуитаризм
Эприлимус может вызывать воспаление гипофиза и гипералгезию, причем доза препарата коррелирует с частотой воспаления гипофиза. Головная боль, тошнота, головокружение, изменения поведения, аномалии зрения и слабость появляются через 6 недель после лечения. Требуется дифференциация от новых метастазов в мозг, и диагностический интерес представляет МРТ с усилением. Необходимо измерять уровень кортизола, АКТГ, свободного Т3, Т4 и ТСГ, тестостерона и ФСГ, ЛГ и пролактина.
При наличии симптоматической гипофизарной недостаточности или любой эндокринопатии 3-4 класса прекратите прием эприлимуса и перейдите на внутривенное введение метилпреднизолона (1-2 мг/кг), а затем преднизона (1-2 мг/кг/день) в течение более 4 недель с одновременной заместительной терапией. Симптомы обычно улучшаются через несколько дней, а визуализация показывает уменьшение отека и неоднородности гипофиза.
Сильное обезвоживание, гипотония или шок являются признаками надпочечникового криза, и глюкокортикоиды вводятся внутривенно.
Вторичный гиперпаратиреоз
Вторичный гиперпаратиреоз может возникать при терапии сорафенибом, сунитинибом, иматинибом и нилотинибом и характеризуется снижением фосфора в сыворотке крови, снижением концентрации кальция в моче, повышением ПТГ и нормальной или сниженной концентрацией кальция в сыворотке крови. Рутинный биохимический мониторинг не требуется, но гиповитаминоз D синергически способствует саркопении, вызванной сорафенибом, вызывая остеохондроз. Прием витамина D может помочь улучшить гипофосфатемию и концентрацию ПТГ.
Гипофосфатемия часто возникает при терапии эверолимусом, также сообщалось об ингибиторах HDAC, MEK и ALK. Доктор Роила считает, что необходим регулярный мониторинг и добавление фосфора, только в тяжелых случаях требуется прерывание лекарственной терапии.
В заключение
Эндокринная токсичность, вызванная таргетной терапией, негативно влияет на качество жизни. Усталость и головные боли могут быть приписаны химиотерапии, но на самом деле они вызваны эндокринной токсичностью. Лечение пациентов целесообразно проводить совместно с эндокринологом.
Желудочно-кишечная токсичность
После химиотерапии пациенты часто сталкиваются с непереносимостью лактозы, избыточным ростом бактерий в тонком кишечнике (SIBO) и нарушением обмена желчных кислот. Доктор Андреев говорит, что симптомы со стороны ЖКТ не распознаются должным образом и что при некоторых токсикозах ЖКТ пациенты становятся крайне слабыми, но врачи обычно не придают этому большого значения.
Диарея
Д-р Андреев приводит цитату профессора Ферри: 75 000 пациентов в Великобритании получают лечение 5-ФУ, и по крайней мере у 15% пациентов развивается диарея 3 степени, а смертность составляет 1-5%. Механизм возникновения диареи остается неясным.
Д-р Андреев считает, что симптомы не имеют большого диагностического значения. Он приводит пример 32-летней женщины, перенесшей трансплантацию пуповинной крови, с 35-недельной непрерывной диареей, которую лечили такролимусом, гормонами, ципрофлоксацином, доксициклином, валганцикловиром, флуконазолом и амфотерицином при диагнозе GvHD, SIBO и цитомегаловирусной инфекции. В конечном итоге при изучении истории болезни этиологией может быть лансопразол. Таким образом, этиология диареи может быть разнообразной.
Повреждение желудочно-кишечного тракта может привести к нарушению всасывания углеводов, нарушению моторики кишечника, нарушению жирового обмена, нарушению всасывания витаминов и желчных солей, а также изменению функции сфинктера. Однако лишь немногие исследования пытались выявить причины желудочно-кишечных симптомов, вызванных лечением рака, в результате чего симптомам со стороны ЖКТ уделяется меньше внимания и лечения.
Легко управляемые состояния
На долю SIBO приходится 39% симптомов со стороны ЖКТ, вызванных лечением рака. Симптомы, связанные с SIBO, представлены в таблице 2. Диагностика SIBO включает продувочный тест и аспирацию 12-перстной кишки. При обнаружении >1 × 103 клоногенных единиц следует эмпирически назначить антибиотикотерапию, например, рифамицин, ципрофлоксацин, доксициклин или метронидазол.
Таблица 2. Симптомы SIBO
Доктор Андреев считает, что нарушение всасывания желчных кислот (BAM) может ошибочно диагностировать синдром раздраженного кишечника (IBS) у 1% населения. Диагностика включает сканирование SeHCAT с чувствительностью и специфичностью 98%, и доктор Андреев считает, что колевулан показал улучшение симптомов со стороны ЖКТ.
Сканирование SeHCAT является диагностически значимым. Диета с низким содержанием жиров и лечение препаратом celebrex улучшили симптомы, и половина пациентов вернулась к нормальной работе кишечника без корректировки дозы ранадоламида.
Резюме
Тошнота и рвота, вызванные терапией рака, могут быть успешно вылечены, но желудочно-кишечные симптомы часто остаются без внимания, поэтому онкологи должны активно оценивать и лечить желудочно-кишечные симптомы у пациентов, получающих лечение от рака. Пациенты и врачи должны знать о рисках, связанных с диареей, вызванной химиотерапией, и ее лечении. Хороший контроль диареи и отсутствие необходимости снижать или прекращать дозировку химиотерапии косвенно улучшает результаты лечения.