Одной из основных причин роста эпидемии ТБ стало широкое распространение лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза, особенно появление микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-МТБ), что привело к вспышкам ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). В последние годы появление туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ), при котором устойчивость к любому фторхинолону и хотя бы к одному из трех инъекционных препаратов второго ряда (капреомицина сульфат, канамицин и амикацин) возникла на фоне туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, еще больше осложнило борьбу с туберкулезом и сделало глобальную эпидемию туберкулеза еще более критической. Появление и распространение лекарственно-устойчивого ТБ сделает неэффективными существующие методы лечения ТБ, что вновь сделает ТБ неизлечимым заболеванием, а значит, разработка новых и эффективных противотуберкулезных препаратов станет одной из ключевых мер в борьбе с ТБ. Рифамицины С момента первого клинического применения рифампицина в 1962 году рифамицины занимают важное место в лечении туберкулеза, и их исследования ведутся очень активно. Новинкой последних лет является рифабутин, производное спиро-пиперидина рифамицина S, который в основном используется для лечения лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулеза и нетуберкулезных микобактерий. В последние годы за рубежом было синтезировано большое количество новых производных бензофосфомицина, среди которых наиболее известна серия 3′-гидрокси-5амино бензофосфомицина рифамицина, разработанная японской компанией Jongbuchi, и в результате исследований было установлено, что антибактериальная активность этих соединений против Mycobacterium tuberculosis значительно лучше, чем у рифампицина, а наиболее перспективными соединениями в настоящее время являются 3′-гидрокси-5′-(4-изобутил-1-пиперазинил)бензофосфомицин Еще одним новым полусинтетическим рифамицином является рифаметан (SPA-S-565), который, как сообщается, обладает антибактериальным спектром и активностью, сравнимой с рифампицином, и в настоящее время проходит фазу II клинических испытаний. На стадии исследований находятся и многие другие пиперидиновые рифамицины длительного действия, такие как CGP27557, CGP29861 и CGP7040, среди которых наиболее перспективным является CGP7040. Испытания in vitro показали, что его антибактериальная активность против чувствительных к рифампицину Mycobacterium tuberculosis в четыре-восемь раз превышает активность рифампицина. Фторхинолоны Эти препараты активны против Mycobacterium tuberculosis как внутри, так и вне макрофагов, а также против нетуберкулезных микобактерий. Их основными преимуществами являются легкое всасывание через желудочно-кишечный тракт, длительный период полувыведения, высокая степень проникновения в ткани, большой объем распределения, относительно низкий уровень побочных эффектов и пригодность для длительного применения. Наиболее изученными препаратами в последние годы являются ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и гепафлоксацин. Среди них левофлоксацин имеет очень высокую концентрацию всасывания в организме и проникновения в бронхолегочный барьер, а частота побочных реакций составляет всего 2,77%, поэтому он обладает хорошей антибактериальной активностью, отличной фармакокинетикой, высокой безопасностью и синергизмом с другими противотуберкулезными препаратами, и является препаратом выбора для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Являясь фторхинолоном четвертого поколения, моксифлоксацин обладает лучшей антибактериальной активностью, чем левофлоксацин, в отношении Mycobacterium tuberculosis в фазе быстрого размножения, но несколько меньшей, чем левофлоксацин в фазе покоя. Он широко используется для лечения рецидивов и туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Цетафлоксацин, фторхинолон четвертого поколения, разработанный компанией Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., как сообщается, обладает хорошей противотуберкулезной активностью против Mycobacterium tuberculosis в исследованиях на животных, но необходимы дальнейшие исследования. Эти препараты являются полусинтетическими производными, размер лактонного кольца или тип замещения которых отличается от эритромицина, а их противотуберкулезная активность выше, чем у эритромицина. Среди них рокситромицин обладает самой сильной активностью против Mycobacterium tuberculosis, за ним следует кларитромицин. Аминогликозиды Наиболее часто используемыми препаратами этой группы являются амикацин, изопамицин, капреомицин и баломицин. Амикацин — полусинтетический продукт цепи аминомасляной кислоты, полученный из канамицина. Его активность против Mycobacterium tuberculosis выше, чем у канамицина, а токсические побочные эффекты значительно ниже, чем у канамицина. Изопамицин представляет собой комбинацию гентамицина В и канамицина А и эффективен против устойчивых к амикацину Mycobacterium tuberculosis. Капреомицин однонаправленно устойчив к амикацину и должен использоваться для лечения при наличии устойчивости к амикацину. Баронгомицин — это аминогликозид, полученный из культур стрептомицина, который обладает перекрестной устойчивостью к стрептомицину и канамицину и в основном используется для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Пиразинамиды Пиразинамид является традиционным противотуберкулезным препаратом первой линии, и недавно были получены новые сведения о его бактерицидном действии. Согласно новой диссертации Митчисона, хотя в начале лечения ТБ большинство бактерий в очаге поражения присутствуют внеклеточно, пиразинамид обладает большей бактерицидностью, чем изониазид, когда некоторые из этих бактерий вызывают воспалительную реакцию, которая снижает рН и подавляет рост некоторых бактерий. Именно поэтому добавление пиразинамида в начале короткого курса химиотерапии в течение 2-3 месяцев является необходимым для достижения высокого, практически безрецидивного процента излечения. Новые производные пиразинамида, такие как n-октилпиразинат, трет-бутилокси метиловый эфир, тионамид и тиосемикарбазид, в настоящее время исследуются за рубежом, но перспективных препаратов для разработки пока не найдено. Производные аминотиомочевины Аминотиомочевина, также известная как аминотиомочевина, редко используется в клинической практике из-за ее низкой эффективности и побочных эффектов. Недавно было синтезировано несколько новых производных аминотиомочевины, среди которых 2-ацетилхинолин-N4-пирролидиновая аминотиомочевина обладает лучшей антибактериальной активностью, чем аминотиомочевина. Кроме того, аминотиомочевина винилметилкетона показала хорошую эффективность при лечении экспериментального туберкулеза у мышей. Фенотиазины Это класс препаратов, используемых при проказе, а в последние годы их также пытаются использовать для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, причем наиболее изученным является клофазимин. Этот препарат подавляет рост Mycobacterium tuberculosis, связываясь с его ДНК и ингибируя транскрипцию. Кроме того, в сочетании с бета-интерфероном он может восстановить фагоцитоз, но клофазимин может вызвать опасные для жизни боли в животе и повреждение органов, поэтому его клиническое применение ограничено. Пирролы Пирролы являются противогрибковыми средствами, и недавно было обнаружено, что они обладают противотуберкулезной активностью и против Mycobacterium tuberculosis. Дибензимидазол обладает сильной противотуберкулезной активностью, имеет новую структуру в BM212, является одним из более мощных противотуберкулезных препаратов в классе пирролов и не вызывает перекрестной резистентности с противотуберкулезными препаратами первого ряда. Фенотиазины первоначально использовались как антипсихотики, но исследования показали, что хлорпромазин, тиоэтеразин и трифлуоперазин также обладают противотуберкулезной активностью. Их противотуберкулезный эффект в основном связан с наличием кальмодулиноподобных белков в Mycobacterium tuberculosis, поскольку фенотиазины являются антагонистами кальмодулина. Хлорпромазин в концентрации от 0,23 до 3,6 мкг/мл подавляет Mycobacterium tuberculosis в макрофагах и усиливает действие таких препаратов, как стрептомицин, изониазид и пиразинамид, на внутриклеточные Mycobacterium tuberculosis. Трифлуоперазин, пиперазиновое производное феназина, обладает определенной антибактериальной активностью против Mycobacterium tuberculosis. Хотя вышеизложенное описывает прогресс исследований нескольких основных классов препаратов в противотуберкулезном лечении, на самом деле между ними и потребностями клинической практики туберкулеза, особенно лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, все еще существует значительное расстояние. Благодаря постоянному вниманию к туберкулезу и усилиям исследователей, было открыто много новых соединений с высокой противотуберкулезной активностью, а открытие новых мишеней противотуберкулезных препаратов, совершенно нового механизма действия противотуберкулезных препаратов, привело к появлению нового механизма действия противотуберкулезных препаратов. Открытие новых мишеней для противотуберкулезных препаратов, поиск новых механизмов действия противотуберкулезных препаратов и систем адресной доставки лекарств для лечения туберкулеза принесли новую надежду на лечение туберкулеза. Для борьбы с туберкулезом, особенно с лекарственно-устойчивым туберкулезом, разработка новых и эффективных противотуберкулезных препаратов стала неотложной глобальной задачей.