Обзор.
食管下段鳞状上皮被柱状上皮替代的病理变化
可无症状,也可表现为以反酸、烧心为主的症状
不明确,可与胃食管反流病相关
一般治疗、药物治疗、手术治疗、内镜下治疗等
Что такое пищевод Барретта?
Определение
Пищевод Барретта, также известный как пищевод Барретта, — это патологическое состояние, при котором сквамозный эпителий в нижней части пищевода замещается столбчатым эпителием (так называемая метаплазия), а линия соединения между сквамозным и столбчатым эпителием смещается вверх более чем на 1 см относительно пищеводно-желудочного перехода.
Этиология заболевания неясна, возможно, оно является осложнением ГЭРБ. Симптомы в основном связаны с ГЭРБ, среди которых преобладают кислотный рефлюкс и изжога.
Виды
(1) В зависимости от патологии можно разделить на фундусный тип, тип кардии и тип эпителиоидной метаплазии особого кишечника.
Фундусный тип: характеризуется наличием муральных клеток и клеток-хозяев, содержит небольшие вогнутые и фундулярные железы, способные одновременно выделять желудочную кислоту и пепсин.
Кардиальный тип: характеризуется наличием кардиальных слизистых желез и не содержит муральных и главных клеток.
Тип гиперплазии эпителия тонкого кишечника: имеет патологические признаки гиперплазии эпителия неполного кишечника и функционирует аналогично слизистой оболочке тонкого кишечника.
(2) Пищевод Барретта можно классифицировать в зависимости от степени гетероплазии: отсутствие гетероплазии, неопределенная гетероплазия, гетероплазия низкой степени, гетероплазия высокой степени и внутрислизистая карцинома.
(3) Классификация в зависимости от протяженности пиогенного столбчатого эпителия
Длинный сегмент пищевода Барретта: пиогенный столбчатый эпителий охватывает всю периферию пищевода, а его длина составляет >3 см.
Короткий пищевод Барретта: пиогенный столбчатый эпителий не покрывает весь пищевод, либо покрывает весь пищевод, но его длина составляет 1-3 см.
(4) По эндоскопической морфологии он может быть разделен на периферический, язычный и инсулярный типы.
(5) Согласно Пражской СМ, «С» обозначает длину периферического типа пиогенной слизистой, а «М» — максимальную длину непериферического типа пиогенной слизистой.
Заболеваемость
Пищевод Барретта развивается примерно у 10% пациентов с хронической ГЭРБ.
Наиболее часто он встречается в старшей возрастной группе.
У мужчин он встречается чаще, чем у женщин, соотношение мужчин и женщин составляет примерно 2:1.
В последние годы заболеваемость растет с каждым годом.
Вопросы, которые могут вас волновать
Может ли пищевод Барретта вернуться к нормальному состоянию?
Не существует доказательств того, какое лекарственное средство может обратить вспять пиогенный столбчатый эпителий пищевода Барретта. Однако применение кислотоподавляющих препаратов, таких как омепразол, дополненных протекторами слизистой оболочки, такими как магния алюминия карбонат, прокинетическими препаратами, такими как домперидон, и т.д., или проведение антирефлюксной операции может быть эффективным для купирования симптомов и предотвращения дальнейшего развития аномально пиогенного столбчатого эпителия.
При необходимости для достижения радикальных результатов или остановки ухудшения течения заболевания может быть выполнена резекция или абляция пораженного участка.
Какова вероятность перерождения пищевода Барретта в рак?
В целом вероятность перерождения пищевода Барретта в раковую опухоль составляет менее 1%.
Риск перерождения пищевода Барретта в рак пищевода значительно выше при пищеводе Барретта с ксенодисплазией (внутриэпителиальной неоплазией), чем при пищеводе Барретта без ксенодисплазии. Чем выше степень гетерогенной гиперплазии, тем выше риск развития аденокарциномы пищевода.
Пищевод Барретта с гиперплазией кишечного эпителия имеет более высокий риск развития рака.
Поэтому пациенты с пищеводом Барретта должны находиться под регулярным наблюдением по назначению врача.
Какие существуют диетические противопоказания при пищеводе Барретта?
Пациентам с пищеводом Барретта следует избегать жирной пищи, шоколада, кофе, крепкого чая, острой пищи и т.д. Эти продукты снижают давление на пищеводный сфинктер и усугубляют симптомы рефлюкса. Следует также воздерживаться от курения и алкоголя.
В повседневной жизни следует соблюдать регулярный режим и сбалансированное питание. Не рекомендуется ложиться в постель сразу после еды, а также стараться не есть за 2 часа до сна.
Причины
Причины
Причина возникновения пищевода Барретта неясна и, скорее всего, связана с гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), которая связана со следующими факторами.
Ослабление антирефлюксной функции пищевода
Нижний пищеводный сфинктер — это группа мышц, расположенная на стыке пищевода и желудка, которая предотвращает обратный заброс желудочного содержимого в пищевод и выполняет роль барьера. Нарушение функции нижнего пищеводного сфинктера может привести к рефлюксу содержимого желудка в пищевод.
Нарушение функции нижнего пищеводного сфинктера может быть вызвано следующими причинами.
贲门失弛缓症手术。
胆囊收缩素以及血管活性肠肽等生物活性物质异常。
大量食用巧克力、浓茶、咖啡、肥肉等油腻食物、柠檬汁以及食醋等。
腹内压增高,如肥胖、过度负重劳动等。
胃内压增高、胃排空延迟等。
Ослабление моторики пищевода
В норме при ГЭРБ большая часть рефлюксируемого материала может быть выдавлена обратно в желудок за счет обычной моторики пищевода.
Однако при ослаблении моторики пищевода по различным причинам этот процесс не может быть завершен должным образом, что, в свою очередь, приводит к возникновению гастроэзофагеального рефлюкса.
Ослабление слизистого барьера пищевода
После попадания рефлюкса в пищевод он может противостоять повреждению слизистой оболочки пищевода благодаря барьерному действию слизистой оболочки на поверхности пищевода.
Длительное курение и алкоголизм могут вызывать дискинезию пищевода, приводящую к повреждению слизистой оболочки, что, в свою очередь, провоцирует гастроэзофагеальный рефлюкс.
Факторы риска
Семейный анамнез пищевода Барретта.
Ожирение, особенно абдоминальное.
Длительное нарушение режима питания, алкоголизм, употребление большого количества жиров, крепкого чая, кофе, острой и раздражающей пищи и напитков.
Прием некоторых лекарственных препаратов, например антагонистов кальция.
Длительное курение.
Длительное высокое психическое напряжение, тревога, депрессия и другие неприятные эмоции.
Риск развития заболевания у мужчин старше 50 лет выше, чем у других групп населения.
Симптомы
Пищевод Барретта может протекать бессимптомно.
При наличии симптомов основными признаками являются кислотный рефлюкс и изжога. Симптомы чаще всего возникают через час после еды и более выражены в положении лежа, при наклонах и кашле, при ношении тяжестей, а также во время дефекации.
Основные симптомы
Кислотный рефлюкс: попадание в рот содержимого желудка или жидкости с кислым вкусом.
Изжога: ощущение жжения за грудиной, а иногда и отчетливое жжение в горле.
Другие симптомы
Боль за грудиной: особенно заметна при приеме и глотании пищи.
Болезненное глотание: боль ощущается при глотании, иногда даже при проглатывании слюны.
Затруднения при глотании: сначала невозможность проглотить твердую пищу, например овощи и основные продукты питания, а затем невозможность проглотить жидкость, например соевое молоко и молоко.
Осложнения
Перфорация пищевода
При повреждении всего пищевода под действием внутрипищеводного давления может возникнуть перфорация пищевода, а в тяжелых случаях — инфекция вокруг перфорации.
При отсутствии инфекции она может проявляться в виде сильной боли в груди, при наличии инфекции — в виде высокой температуры, озноба и т.д. В тяжелых случаях она может проявляться в виде боли в конечностях.
В тяжелых случаях могут наблюдаться похолодание конечностей, повышенное потоотделение, кровоподтеки на коже, губах и во рту, кома.
Язва пищевода
Длительное раздражение слизистой оболочки пищевода рефлюксируемым материалом может привести к разрушению слизистой оболочки пищевода.
Симптомами этого являются боль в задней стенке и/или эпигастрии, дисфагия, жжение в задней стенке.
Пищевое раздражение может усугублять перечисленные симптомы.
Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта
Длительное раздражение слизистой оболочки пищевода рефлюксируемым материалом может привести к кровотечению вследствие разрушения слизистой оболочки пищевода.
При этом проявляются такие симптомы, как рвота с кровью и черный стул.
Консультация
Медицинский факультет
Гастроэнтерология
При таких симптомах, как необъяснимый кислотный рефлюкс, изжога, ретростернальная боль, боль при глотании и дисфагия, рекомендуется незамедлительное обращение к врачу.
Отделение неотложной помощи
При появлении таких симптомов, как сильная боль в груди, затрудненное глотание, рвота кровью или кровь в стуле, рекомендуется немедленно обратиться в отделение неотложной помощи.
Подготовка к медицинской консультации
Подготовка к медицинской консультации: регистрация, подготовка документов, общие проблемы
Советы по проведению консультации
Ведите подробную запись симптомов и закономерностей для справки у врача.
Контрольный список для подготовки
症状清单
Обратите особое внимание на время начала симптомов, особые проявления и т.д.
Как давно появились симптомы, носят ли они постоянный или эпизодический характер?
Что усугубляет или облегчает симптомы?
Имеются ли симптомы кислотного рефлюкса?
Принимаются ли лекарства для облегчения симптомов?
Имеются ли симптомы дисфагии?
病史清单
Имеются ли в прошлом заболевания сердца, например ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия и т.д.?
Страдали ли Вы когда-либо заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такими как гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)?
Каковы Ваши обычные жизненные привычки, режим питания, курение и прием алкоголя?
Принимаете ли Вы в течение длительного времени определенные лекарственные препараты, какие именно и как долго их принимаете?
检查清单
Результаты анализов за последние шесть месяцев, которые можно принести в кабинет врача
Гастроскопия и заключение о патологии
КТ-обследование
用药清单
Прием лекарств за последние 3 месяца, если есть, принесите с собой коробку или упаковку для консультации врача
Кислотоподавляющие препараты: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, фамотидин
Прокинетические препараты: домперидон, мозаприд
Диагноз
Диагноз ставится на основании
истории болезни
Длительный прием препаратов, например антагонистов кальция.
Частое употребление кофе и крепкого чая.
Клинические проявления
Могут присутствовать такие типичные симптомы, как изжога, кислотный рефлюкс, дисфагия и ретростернальная боль.
Тест моторной функции пищевода
食管24小时酸碱度(pH值)监测
Назначение: позволяет определить наличие рефлюкса желудочного содержимого в пищевод путем мониторинга изменения рН в пищеводе в течение 24 часов.
Значение: Если результат мониторинга показывает низкий уровень pH, это свидетельствует о наличии желудочного содержимого в пищеводе.
Меры предосторожности: за 3 дня до исследования отменить соответствующие лекарственные препараты, например, подавляющие секрецию желудочной кислоты, и стимуляторы желудочно-кишечного тракта, назначенные врачом.
食管压力测定
Цель: Контроль подвижности пищевода, координации, барьерной и релаксационной функций верхнего и нижнего пищеводных сфинктеров.
Значение: По результатам можно определить наличие или отсутствие желудочно-пищеводного рефлюкса.
Меры предосторожности: За 2 дня до исследования по назначению врача отменить прием соответствующих лекарственных препаратов, таких как стимуляторы желудочно-кишечного тракта и психотропные средства.
影像学检查(X线钡餐造影检查)
Цель: определение наличия стеноза пищевода.
Значение: Хотя рентгеноконтрастное исследование с барием не позволяет диагностировать заболевание, оно может быть использовано для дифференциальной диагностики сопутствующих заболеваний.
Меры предосторожности
检查前3天日遵医嘱禁服某些药物。
检查前2日遵医嘱停用相关药物,如胃肠动力药及精神类药物等。
检查前6~12小时需要禁食禁水。
Эндоскопия
Цель: четко определить степень поражения внутренней стенки пищевода.
Значение: Эндоскопия позволяет не только диагностировать пищевод Барретта, но и оценить его состояние.
Меры предосторожности
检查前
内镜检查前1天晚上尽量吃一些容易消化、清淡的食物,避免饮酒以及进食油腻、辛辣等刺激性食物。
内镜检查前需要禁水4小时,禁食8~10小时。
内镜检查前应避免吸烟,以防引起咳嗽等。
检查中
检查中应避免脱开牙垫,否则会咬伤镜身。
当镜身从口腔插入口咽部时,舌根应放松,尽量经鼻呼吸,咽部放松,避免剧烈恶心。
检查后
检查后应留观半小时以上。
检查后2小时后便可进食,以鸡蛋羹、小米粥等易消化食物为首选。
检查后不可马上饮酒。
Дифференциальная диагностика
Дивертикул пищевода
Сходства: Дивертикул пищевода и пищевод Барретта могут сопровождаться такими симптомами, как дисфагия и боль при глотании; дивертикул среднего отдела пищевода и наддиафрагмальный дивертикул могут сопровождаться такими симптомами, как боль в груди, что сходно с симптомами пищевода Барретта.
Отличия: Дивертикулы пищевода образуют мешковидную структуру в пищеводе, выступающую за его стенку, что существенно отличается от пищевода Барретта, поэтому дифференциальная диагностика может быть проведена с помощью эндоскопии и рентгенологического исследования с барием.
Болезнь Крона пищевода
Сходства: Болезнь Крона пищевода и пищевод Барретта могут проявляться такими симптомами, как дисфагия, боль при глотании и боль в груди.
Отличия: около 70% пациентов с пищеводной болезнью Крона имеют различную степень анемии; пищеводная болезнь Крона обычно сопровождается язвами пищевода, утолщением его стенки и т.д. Ее можно дифференцировать с помощью анализа крови, эндоскопии и рентгеноконтрастного исследования с барием.
Лейкоараиоз пищевода
Сходства: возможны кислотный рефлюкс, боль в груди и дисфагия.
Отличия: лейкоареоз пищевода — это лейкоареоз, поражающий пищевод, а лейкоареоз может поражать различные органы человеческого тела, что проявляется в основном в виде рецидивирующих язв полости рта и промежности, кожных высыпаний, узловатой эритемы нижних конечностей, ирита глаз, припухших и болезненных суставов и т.д., причем у большинства больных состояние находится в состоянии ремиссии-рецидива в течение длительного периода времени, поэтому дифференцировать диагноз можно по симптомам и течению заболевания.
Рак пищевода
Сходства: У обоих пациентов могут наблюдаться кислотный рефлюкс и изжога, ретростернальные боли, боли и затруднения при глотании.
Отличия: дифференцировать можно с помощью эндоскопии и гистопатологии.
Лечение
Цели лечения
Контроль симптомов, излечение эзофагита, снижение частоты рецидивов и профилактика осложнений.
Методы лечения
Общее лечение
Избегайте лежания во время сна, рекомендуется приподнять изголовье кровати на 15-20 см.
Не рекомендуется ложиться сразу после приема пищи. Рекомендуется оставаться в вертикальном положении в течение 30-120 минут после приема пищи.
Рекомендуется оставаться в вертикальном положении в течение 30-120 минут после приема пищи. Не принимать никакой пищи в течение 2-4 часов до сна.
Рекомендуется избегать продуктов и лекарств, снижающих функцию нижнего пищеводного сфинктера, таких как шоколад, крепкий чай и кофе, жирная пища, например мясо, лимонный сок и уксус.
У людей с ожирением внутрибрюшное давление выше, чем у нормальных людей, они более подвержены гастро-эзофагеальному рефлюксу, и им следует снизить вес научным путем.
Изменение привычек приема лекарств
避免用唾液吞服药物。
避免服药后直接卧床特别是平躺。
必要时可咨询医生并暂停使用引起食管反流的药物。
Лекарства
促胃肠动力药
Действие лекарственных средств: улучшают перистальтическую функцию пищевода, способствуют опорожнению желудка, тем самым уменьшая рефлюкс желудочного содержимого и облегчая эзофагит, вызванный рефлюксом.
Часто используемые препараты: Домперидон, Мозаприд, Метоклопрамид, Цизаприд и др.
Меры предосторожности при применении: данный препарат следует с осторожностью применять у детей в возрасте до 1 года, пожилых людей, кормящих матерей и пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Эти препараты лучше всего принимать за 15-30 минут до еды.
抑酸药
Лекарственное воздействие: ингибиторы протонной помпы (ИПП) или антагонисты Н2-рецепторов (H2RA) позволяют снизить секрецию желудочной кислоты, уменьшить раздражающее действие желудочной кислоты на слизистую оболочку желудка и пищевода, облегчить симптомы кислотного рефлюкса и изжоги.
Часто используемые препараты: ингибиторы протонной помпы — омепразол и лансопразол; антагонисты Н2-рецепторов — циметидин и ранитидин.
Меры предосторожности: запрещается применение препарата у детей грудного и раннего возраста, при аллергии на препарат и у пациентов с нарушениями функции почек; с осторожностью следует применять препарат пожилым людям, при нарушениях функции печени.
抗酸药
Действие: Нейтрализует кислоту желудка и уменьшает симптомы кислотного рефлюкса. Однако этот препарат применяется только в легких случаях, при периодических приступах, и может временно облегчить симптомы.
Часто используемые препараты: гель гидроксида алюминия, карбонат кальция, карбонат алюминия магния и др.
Меры предосторожности при применении: эти препараты не следует принимать длительное время или в больших количествах. При длительном и большом количестве могут возникнуть такие побочные реакции, как запор и нарушение опорожнения желудка. Магния алюминия карбонат необходимо принимать во время еды.
黏膜保护剂
Лекарственное воздействие: защита слизистой оболочки желудка и пищевода, уменьшение раздражающего действия желудочной кислоты на слизистую оболочку, облегчение симптомов изжоги.
Часто используемые препараты: магния алюминия карбонат, висмут коллоидный (висмута калия цитрат, висмута пектин коллоидный), простагландины и их производные (ребапатид) и др.
Меры предосторожности при приеме препарата: во время приема препарата следует избегать употребления высокобелковой пищи, такой как яйца, нежирное мясо и т.д.
Хирургия
抗反流手术治疗
Цель операции: предотвращение рефлюкса желудочного содержимого в пищевод для уменьшения таких осложнений, как язвы, стриктуры, кровотечения и т.д., а также для остановки дальнейшего развития столбчатого эпителия пищевода.
Применяемые лица: лица, использующие ингибитор протонной помпы для длительного поддерживающего лечения, а также лица, имеющие плохой эффект от лечения ингибитором протонной помпы.
食管切除术
Цель операции: удаление пораженного пищевода, что позволяет предотвратить дальнейшее ухудшение течения заболевания.
Она подходит для пациентов с перфорацией или в сочетании с такими осложнениями, как тяжелый стеноз пищевода и рак.
Эндоскопическое лечение
Принципы лечения
低级别上皮内瘤变的巴雷特食管,建议行内镜下切除或者消融治疗,也可不予以治疗,每半年到1年复查一次。
高级别上皮内瘤变的巴雷特食管,建议行超声内镜检查评估病变浸润程度及有无淋巴结转移,同时予以内镜下根治治疗。
Показания: Показанием к эндоскопическому лечению пищевода Барретта является пищевод Барретта с интраэпителиальной неоплазией.
Лечение
内镜下根治切除治疗:常用术式包括经内镜下高频电圈套器切除术、内镜下黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术。
内镜下消融治疗:常用方法有射频消融、光动力疗法、冰冻疗法、氩离子束凝固术。
Прогноз
Излечение
Пищевод Барретта может быть в значительной степени излечен при агрессивном лечении.
Опасности
При отсутствии лечения возможно развитие язв пищевода, стеноза пищевода, перфорации пищевода, пищеводного кровотечения и даже рака.
Daily
Ежедневный менеджмент
Соблюдение диеты
Питайтесь регулярно и не переедайте.
Рекомендуется избегать продуктов, снижающих функцию нижнего пищеводного сфинктера, таких как шоколад, крепкий чай и кофе, жирная пища, например жирное мясо, лимонный сок, уксус.
Питание должно быть разнообразным в повседневной жизни и дополняться свежими овощами, фруктами и содержащимися в них необходимыми питательными веществами.
Людям, страдающим ожирением, следует питаться под руководством врача-диетолога с целью снижения массы тела.
Управление физическими нагрузками
Для научно обоснованного снижения массы тела люди с ожирением должны заниматься соответствующими и регулярными физическими упражнениями.
Люди с нормальным весом также могут поддерживать свой вес с помощью регулярных физических упражнений.
Режим труда и отдыха
Обеспечьте разумное время сна.
Избегать чрезмерного стресса и расслабления.
Другие
Отказаться от курения и употребления алкоголя.
Позитивно корректировать плохое настроение и сохранять хороший настрой.
Последующее наблюдение
Важность последующего обследования: Регулярное последующее обследование помогает своевременно выявить наличие осложнений, что имеет решающее значение для эффекта лечения заболевания.
Время наблюдения: Регулярное наблюдение за больным следует проводить в соответствии с предписаниями врача; при появлении в повседневной жизни таких симптомов, как кислотный рефлюкс и изжога, ретростернальная боль, затрудненное глотание, рекомендуется своевременно обратиться к врачу.
Необходимые исследования: Людям с пищеводом Барретта или атипичной гиперплазией пищевода может потребоваться эндоскопия при последующем наблюдении.
Профилактика
Диета.
Не следует употреблять слишком много пищи, можно питаться небольшими и частыми порциями.
Ешьте легкую и легкоусвояемую пищу, не употребляйте много жирной пищи.
Не употребляйте острую и раздражающую пищу, холодную, твердую и слишком горячую пищу.
Ежедневные привычки
Откажитесь от курения и алкоголя.
Пейте меньше крепкого чая, крепкого кофе и т.д.
Не ложитесь в постель сразу после еды, двигайтесь правильно; не ешьте перед сном.
Спите с высокой подушкой или приподнимите изголовье кровати.
Обеспечить плавное опорожнение кишечника и не совершать действий, вызывающих повышение давления в брюшной полости.
Лекарства
Избегайте проглатывания лекарств со слюной.
Не ложитесь в постель или на спину сразу после приема лекарств.
При необходимости прекратите прием ненужных лекарств с разрешения врача.
Другие
Физические упражнения: Умеренные физические нагрузки, особенно аэробные, могут снизить вес.
Отдых: Обеспечьте хорошее настроение и достаточный сон, а также регулярный рабочий график.
参考文献
[1]
林果为,王吉耀,葛均波. 实用内科学:上册[M]. 15版. 北京:人民卫生出版社,2017.
[2]
马庆久,高德明. 普通外科症状鉴别诊断学[M]. 北京:人民军医出版社,2000.
[3]
王辰,王建安. 内科学:上册[M]. 3版. 北京:人民卫生出版社,2015.
[4]
尤黎明,吴瑛. 内科护理学[M]. 6版. 北京:人民卫生出版社,2017.
[5]
葛均波,徐永健,王辰. 内科学[M]. 9版. 北京:人民卫生出版社,2018.
[6]
胡品津,谢灿茂. 内科疾病鉴别诊断学[M]. 6版. 北京:人民卫生出版社,2014.
[7]
王陇德,马冠生. 营养与疾病预防-医护人员读本[M]. 北京:人民卫生出版社,2015.
[8]
于康. 于康说营养:胃肠肝胆胰疾病与饮食[M]. 北京:中国协和医科大学出版社,2012.
[9]
中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会消化病学分会,等. 胃食管反流病基层诊疗指南[J]. 中华全科医师杂志,2019,18(7):635-641.
[10]
Fléjou JF. Barrett’s oesophagus: from metaplasia to dysplasia and cancer. Gut, 2005, 54 Suppl 1: i6–12.
[11]
Barrett’s Esophagus. [2022-11-04] (https://www.lecturio.com/concepts/barretts-esophagus/)
[12]
Reshamwala PA, et al. Endoscopic management of early gastric cancer. Current Opinion in Gastroenterology, 2006, 22(5): 541–5.
[13]
Abbas AE, Deschamps C, et al. Barrett’s esophagus: the role of laparoscopic fundoplication. The Annals of Thoracic Surgery, 2004, 77(2): 393–6.
[14]
Edelstein ZR, Farrow DC, et al. Central adiposity and risk of Barrett’s esophagus. Gastroenterology, 2007, 133(2): 403–11.