Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта возникают из мезенхимальных стромальных клеток Каджала или общих клеток-предшественников, которые экспрессируют тирозинкиназные рецепторы III типа. Мутации в тирозинкиназном рецепторе c-KIT (CD117) или родственном тирозинкиназном рецепторе приводят к неконтролируемому росту клеток и образованию мезенхимальных опухолей. Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта — это неэпителиальные опухоли из мезенхимальных клеток. Это наиболее распространенная злокачественная опухоль мягких тканей брюшной полости.
Заболеваемость и патологическое стадирование
В США ежегодная заболеваемость мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта оценивается в 3-7 случаев на миллион человек. Более высокие показатели — 15-20 на миллион — были зарегистрированы в Европе, Корее и Гонконге. Поскольку данные о заболеваемости извлекаются из больших массивов данных опухолевых регистров, где доброкачественные опухоли не регистрируются, часто предполагается, что истинная заболеваемость мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта может быть выше.
Новые случаи диагностированных мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта увеличиваются экспоненциально с 1998 года. Это связано с открытием его надежных биомаркеров c-KIT и полипептида альфа рецептора тромбоцитарного фактора роста. Ретроспективные данные наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) показывают прогрессивное увеличение доли мезенхимально-клеточных опухолей, классифицируемых как мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта.
Мезенхимальные опухоли ЖКТ чаще всего встречались в желудке (50-60%), затем в тонкой кишке (30-35%), толстой и прямой кишке (5%), пищеводе (<1%< span="">) и, в меньшей степени, за пределами ЖКТ (брыжейка, большой сальник и забрюшинное пространство; <5%< span="">). Средний возраст при постановке диагноза составил 63 года. Менее 1% пациентов были моложе 20 лет. Семейные симптомы, такие как триада Карни, семейные симптомы гастроинтестинальной мезенхимальной опухоли или гастроинтестинальная мезенхимальная опухоль-ассоциированные типы нейрофиброматоза, обычно обнаруживаются в возрасте до 20 лет.
Хотя мезенхимально-клеточные опухоли встречаются редко, растет число типов мезенхимально-клеточных опухолей, имеющих четкое молекулярное определение. Обычно их классифицируют как мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли гладких мышц (доброкачественные опухоли гладких мышц или злокачественные саркомы гладких мышц) и опухоли нервных оболочек. Классификация мезенхимальных клеточных опухолей включает желудочно-кишечный тракт и окружающие мягкие ткани и в настоящее время также включает мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта, воспалительные фиброзные полипы, склерофибромы, синовиальные саркомы, воспалительные миофибробластомы и ясноклеточные саркомы. Однако мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта остаются наиболее распространенными опухолями из мезенхимальных клеток, поражающими пищеварительный тракт. Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта — это c-KIT и PDGFRA-ассоциированные мезенхимальные клеточные опухоли.
Клиническая картина, диагностика и визуализация мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта
У многих пациентов ранние проявления мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта могут быть неспецифическими, такими как неясный дискомфорт в животе и вздутие.
До 25% пациентов имеют случайную находку при визуализации, например, почечную колику или травму. Симптомы зависят от размера опухоли. Поскольку мезенхимальные опухоли ЖКТ возникают в подслизистом слое и не проявляют местной инфильтрации, они могут вырасти больше, чем опухоли в слизистом слое, прежде чем вызвать кровотечение или обструктивные симптомы. Средний диаметр, о котором сообщается в литературе, составляет 10-13 см, а мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта размером более 5 см чаще всего имеют симптомы.
Наиболее распространенными симптомами мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта являются желудочно-кишечное кровотечение, боль в животе или язвоподобные симптомы. Желудочно-кишечное кровотечение может варьироваться от анемии из-за скрытого хронического кровотечения до опасного для жизни черного стула или рвоты с кровью. Иногда мезенхимальные опухоли ЖКТ могут также проявляться в виде пальпируемого образования, кишечной непроходимости или, в редких случаях, острого скопления крови в брюшной полости из-за свободного разрыва большой опухоли.
1. О размере и симптомах
Недавно сообщалось о группе небольших мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Об этих опухолях, определяемых как опухоли диаметром менее 1 см, впервые сообщили в Японии, и они были обнаружены случайно в 35% аутопсий у людей среднего и пожилого возраста. Эти микроскопические опухоли имеют те же мутации KIT или PDGFRA, что и клинически выявленные мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта. Из-за более высокой частоты встречаемости микроскопические мезенхимальные опухоли считаются предшественниками мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Однако до сих пор неизвестно, приводят ли молекулярные изменения или вторичные поражения к более крупным и злокачественным опухолям. Критерии того, требуют ли микроскопические мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта визуализации или профилактической резекции, еще не определены.
2. место опухоли
Анатомическое место расположения опухоли также связано с патологией опухоли и прогностическими изменениями. Мезенхимальные опухоли пищевода и желудка обычно меньше по размеру и имеют меньшее среднее количество митозов при обнаружении по сравнению с мезенхимальными опухолями тонкой кишки. Кроме того, у них обычно лучше общая выживаемость. Однако мезенхимальные опухоли тонкого кишечника могут лучше реагировать на иматиниб.
Большинство мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта обнаруживаются в брюшной полости. Предыдущие исследования показали, что 50% пациентов уже имеют метастазы на момент обнаружения. Печень является наиболее распространенным местом метастазирования, но редко инвазия распространяется на регионарные лимфатические узлы или внебрюшные органы. Патологическое поражение лимфатических узлов в резецированных образцах обычно считается метастазом имплантата, а не истинным распространением по лимфатическим узлам. Общий риск рецидива у пациентов с первичными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта, перенесших резекцию, составляет около 30%. Разницы в безрецидивной выживаемости между резекциями R0 и R1 не было. Медиана времени до рецидива составляет 12-16 месяцев. 80% рецидивов возникают в течение двух лет после операции. Однако интраоперационный разрыв опухоли или внутрибрюшное кровотечение значительно сокращали время выживания без опухоли.
3. диагностическая визуализация
Основной формой диагностики обычно является КТ, но может использоваться и МРТ. Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта растут эндогенно в подслизистой оболочке, что делает их более сложными для визуализации с точки зрения размера и протяженности по сравнению с другими эпителиальными опухолями. Как упоминалось ранее, мезенхимальные опухоли ЖКТ можно увидеть на КТ высокого разрешения III стадии как гетерогенные образования с богатым кровоснабжением, неправильной формы, часто возникающие в желудке или тонкой кишке. Как и при других опухолях передней кишки, трехэтапная КТ (визуализация полости рта и внутривенная визуализация, артериальный и венозный этапы) позволяет лучше понять характер и степень сосудистости этих опухолей. Поскольку большинство метастазов являются внутрибрюшными, для выявления большинства метастатических поражений достаточно КТ брюшной полости. Из-за подслизистого роста прямая визуальная эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта затруднена и не позволяет точно локализовать образец биопсии.
После визуализации предоперационная биопсия в основном не требуется, если мезенхимально-клеточная опухоль очень подозрительна и резектабельна. Однако в случаях явного метастазирования или по краям хирургической резекции биопсия тканей является ключевым моментом для выявления специфических мутаций и системной молекулярной терапии. Во многих медицинских центрах ультразвуковая эндоскопическая биопсия проводится чаще, чем чрескожная биопсия с КТ-наведением. Для биопсии тканей также может быть рассмотрена возможность проведения лапароскопии. Полученную ткань можно использовать для иммуногистохимии и анализа количества митозов. Тонкоигольная аспирация также может использоваться для цитологического и гистологического исследования. Последующее иммуногистохимическое окрашивание может быть проведено с использованием маркеров KIT, PDGFRA, CDKN2A, PI3K и DOG1.
4. визуализация для оценки результатов
Два наиболее распространенных визуализационных исследования, используемых для оценки стадии и исхода мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта, — это КТ с контрастным усилением и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), которые могут использоваться для первоначальной оценки и анализа тенденции прогрессирования заболевания. Стандартизированные значения поглощения (SUV) и максимального SUV позволяют с помощью ПЭТ-сканирования количественно оценить тенденции в метаболизме опухоли с течением времени и одновременно сравнить два разных участка одной и той же опухоли. Ответ мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта на иматиниб можно увидеть на ПЭТ-сканировании уже через 1 неделю после лечения.
Поскольку метаболический ответ предшествует анатомическому. В частности, ПЭТ-сканирование может выявить ответ на системную молекулярную терапию за несколько месяцев до обычного трехэтапного КТ-сканирования брюшной полости и таза. Предыдущие исследования показали снижение метаболизма более чем на 25% в метастатических мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта, получавших лечение иматинибом. ПЭТ-сканирование может дополнить неоднозначность КТ-сканирования.
Например, метастазы печени, которые на КТ выглядят изоденсивными и пропускаются при оценке заболевания, можно увидеть на ПЭТ-сканировании. Хотя роль ПЭТ в этом отношении остается перспективным тестом, он также может быть полезен в предоставлении информации о функции опухоли. Еще одна ситуация, в которой ПЭТ-сканирование может быть полезным, — это оценка раннего ответа на неоадъювантную химиотерапию (о чем свидетельствует снижение метаболической активности), что может привести к переходу к хирургическому вмешательству вместо продолжения системной молекулярной терапии.
Мутации рецепторов тирозинкиназы и патогенез мезенхимальных опухолей ЖКТ В патогенезе мезенхимальных опухолей ЖКТ доминируют две мутации: гена KIT (и связанная с ним сверхэкспрессия тирозинкиназного рецептора KIT) и гена PDGFRA. У 80-85% пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта выявляются положительные мутации KIT или PDGFRA. Последний является трансмембранным тирозинкиназным рецептором, который, как полагают, передает многочисленные сигнальные пути, включая PI3K/AKT/mTOR и MAPK/STAT3, что приводит к пролиферации клеток, ангиогенезу и антиапоптозу. Считается, что все эти пути играют ключевую роль в развитии мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Важно отметить, что мутации в KIT и PDGFRA не зависят друг от друга, и пациенты не могут быть положительными по обоим показателям.
Морфология клеток мезенхимальных опухолей ЖКТ включает преимущественно веретенообразную форму (70%) и эпителиальную (20%). KIT-положительные мезенхимальные опухоли ЖКТ обычно имеют веретенообразную морфологию клеток, тогда как KIT-отрицательные мезенхимальные опухоли ЖКТ с мутациями PDGFRA могут быть эпителиальными или смешанными. Семейные гастроинтестинальные мезенхимальные опухоли чаще всего связаны с мутациями c-KIT в экзоне 11.
Анализ генных микрочипов позволил выявить дополнительные маркеры мезенхимальных опухолей ЖКТ, в первую очередь ген DOG1, FLJ10261, который широко экспрессируется во всех мутантных типах мезенхимальных опухолей ЖКТ. При иммуноцитохимии DOG1 был связан с экспрессией белка кальциевого гейтинга аноктинина-1. Он положителен в 97% мезенхимальных опухолей ЖКТ и, вместе с c-KIT, обладает 100% чувствительностью при выявлении мезенхимальных опухолей ЖКТ.
Значение и клиническое применение мутации DOG1 включает тот факт, что антитела к DOG1 более чувствительны, чем антитела к KIT, особенно при выявлении мезенхимальных опухолей желудка и мезенхимальных опухолей с мутацией PDGFRA, и что иммунореактивность DOG1 не наблюдается в других мезенхимальных опухолях, что делает его высокоспецифичным для мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Эти данные заставили многие медицинские центры использовать DOG1 в качестве ключевого биомаркера для диагностики мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Иммунный ответ DOG1 при других саркомах должен быть определен до его широкого использования в качестве диагностики.
Лечение мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта
1. хирургическое иссечение ограниченных поражений
До открытия мутаций c-KIT и PDGFRA хирургическая резекция была единственным возможным методом лечения мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Менее половины пациентов перенесли резекцию первичного очага только из-за наличия метастазов. В ретроспективном анализе 200 случаев хирургической резекции 46% пациентов DeMatteo et al. имели только первичные поражения, 47% — метастазы и 7% — местный рецидив. Только 33% пациентов перенесли резекцию R0. Когда первичная опухоль удалена, размер опухоли является прогностическим фактором. Кроме того, у пациентов без метастазов, которым была выполнена резекция R0 первичного очага, частота местных рецидивов составила 35%, а у 44% рецидив был в печени, что дало общую 5-летнюю выживаемость всего 54%.
2. в прошлом лапароскопическая хирургия мезенхимальных опухолей желудка выполнялась только путем клиновидной резекции
Этот метод безопасен и осуществим с онкологической точки зрения. Постоянно разрабатываются более совершенные лапароскопические методики. В недавнем исследовании сравнивались 78 пациентов, подвергшихся лапароскопической клиновидной резекции, большой гастрэктомии и комбинированной лапароскопической эндоскопической операции (LECS). При комбинированной процедуре эндоскоп использовался для удаления слизистой оболочки опухоли из просвета желудка. В данном исследовании все процедуры были выполнены с адекватной резекцией опухоли, а лапароскопическая клиновидная резекция была безопасной и эффективной при мезенхимальных опухолях желудка размером менее 5 см.
3. ингибиторы тирозинкиназы для лечения мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта
До появления иматиниба считалось, что мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта устойчивы к лекарствам, поскольку нецелевые традиционные химиотерапевтические средства были неэффективны. Ситуация изменилась в 1999 году, когда впервые было сообщено об экспрессии KIT в мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта. Вскоре после этого компания Novartis представила иматиниб мезилат для лечения хронического миелогенного лейкоза. Иматиниб ингибирует киназу Bcr-Abl в патогенезе хронического миелоидного лейкоза. Сходство сигнальных сигналов KIT и Bcr-Abl привело к тому, что клинические испытания иматиниба в фазе 1 у пациентов с распространенными гастроинтестинальными мезенхимальными стромальными опухолями дали результаты.
4. иматиниб для лечения метастатических мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта
Иматиниб показал свою эффективность при метастатических мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта в небольших клинических исследованиях 1 фазы 2 и по крайней мере в двух многоцентровых проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях 3 фазы. Важно отметить, что иматиниб является ингибитором системы цитохрома Р450. Поэтому иматиниб может взаимодействовать со многими лекарствами, включая варфарин. Кроме того, некоторые препараты могут влиять на метаболизм иматиниба, что может привести к снижению клинического эффекта. К таким препаратам относятся фенитоин натрия, рифампицин и золототысячник.
Краткое изложение пунктов лечения
1. пациенты с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта с отрицательным грубым краем опухоли (независимо от R0/R1) имеют наилучшие шансы на долгосрочную выживаемость.
2. частота осложнений при лапароскопической резекции и комбинированной лапароскопическо-эндоскопической операции сопоставима с частотой осложнений при открытой операции.
3, Метастатическая гастроинтестинальная мезенхимальная опухоль.
a. Лечение первой линии — иматиниб 400 или 800 мг/день;
b. Пациенты с положительной мутацией экзона 9 KIT могут лечиться начальной дозой иматиниба 800 мг/день; c. Прерывание дозирования приведет к снижению выживаемости, и иматиниб следует продолжать до прогрессирования заболевания или хирургической резекции.
4. адъювантная химиотерапия при мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта
a. Иматиниб после резекции R0 или R1 при мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта улучшает выживаемость. b. Пациенты с делецией экзона 11 имеют лучший прогноз по данным мутационного анализа.
5. лекарственная устойчивость в мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта
a. Терапия второй линии: сунитиниб, мультитаргетный ингибитор тирозинкиназы, имеет наилучший прогноз при гастроинтестинальных мезенхимальных опухолях дикого типа и у пациентов с мутациями экзона 9 KIT;
b. Терапия третьей линии: реграфиниб 160 мг ежедневно для пациентов, чьи опухоли прогрессировали на терапии второй линии, такой как сунитиниб.
6. неоадъювантная терапия при мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта с возможностью резекции
Предоперационный иматиниб в течение 8-10 недель повышает вероятность хирургической резекции и долгосрочной выживаемости.
Молекулярная идентификация мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта значительно повысила точность диагностики. Хотя хирургическое вмешательство в настоящее время является единственным потенциальным методом лечения, постоянное использование иматиниба и сунитиниба значительно снизило смертность и продлило выживаемость за последнее десятилетие.
Полная резекция метастазов также повышает вероятность долгосрочной выживаемости. Выявление мутантных фенотипов продолжает улучшать прогноз пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Между тем, в настоящее время проводятся более интенсивные крупные проспективные рандомизированные исследования, направленные на выявление лучших индивидуальных методов лечения этого заболевания.