Этиология и патогенез
Причины и патогенез диабетической нефропатии неясны. Считается, что это заболевание является многофакторным, когда определенный генетический фон и некоторые факторы риска совместно вызывают болезнь.
1. генетические факторы
Доля мужчин с диабетической нефропатией выше, чем женщин; исследования, проведенные в США, показали, что в одинаковых условиях жизни люди африканского и мексиканского происхождения более склонны к развитию диабетической нефропатии, чем белые; некоторые семьи одной расы предрасположены к диабетической нефропатии, все это говорит о наличии генетических факторов. У 40-50% людей с диабетом 1 типа развивается микроальбуминурия, и только у 20-30% людей с диабетом 2 типа в период наблюдения развивается диабетическая нефропатия. Возникновение диабетической нефропатии предполагает, что генетические факторы могут играть важную роль.
2. нарушения почечной гемодинамики
Нарушения почечной гемодинамики могут наблюдаться на ранних стадиях диабетической нефропатии, проявляясь в виде гломерулярной гиперперфузии и гиперфильтрации, увеличения почечного кровотока и скорости гломерулярной фильтрации (GFR), и более значительное увеличение при увеличении потребления белка.
3. метаболические нарушения, вызванные гипергликемией
Гипергликемия в основном вызывает повреждение почек через гемодинамические изменения в почках и метаболические нарушения, среди которых механизмы метаболических нарушений, приводящих к повреждению почек, в основном включают.
(1) Нарушение местного метаболизма глюкозы в почечных тканях, что может привести к образованию гликозилированных конечных метаболитов (AGES) в результате неферментативного гликозилирования;
(2) Активация полиолового пути;
(3) Активация пути диацилглицерол-протеинкиназа с;
(4) аномальный метаболизм глюкозаминового пути. Эти метаболические нарушения, помимо их участия в ранней гиперфильтрации, в большей степени способствуют утолщению гломерулярной базовой мембраны (ГБМ) и накоплению внеклеточного матрикса; увеличению гломерулярного волоса
4. Гипертония
Почти любая диабетическая нефропатия связана с гипертонией, которая возникает параллельно с микроальбуминурией при диабетической нефропатии 1 типа и часто до начала диабетической нефропатии 2 типа. Контроль артериального давления тесно связан с развитием диабетической нефропатии.
5. аномальный метаболизм вазоактивных веществ
Развитие диабетической нефропатии может характеризоваться нарушениями в метаболизме различных вазоактивных веществ. К ним относятся нарушения в метаболизме РАН, эндотелина, группы простагландинов и факторов роста.
Клиническая картина и стадирование заболевания
Диабетическая нефропатия является одним из системных микроангиопатических сопутствующих заболеваний сахарного диабета и поэтому часто связана с микроангиопатией в других органах или системах, таких как диабетическая ретинопатия и периферическая нейропатия. Он связан с пожилым возрастом и большим количеством других основных заболеваний.
В соответствии с течением и патофизиологической эволюцией диабетическая нефропатия подразделяется на пять стадий.
(1) Стадия гломерулярной гиперфильтрации и почечной гипертрофии
Это первоначальное изменение соответствует высокому уровню глюкозы в крови и может быть частично облегчено с помощью гликемического контроля. В этой фазе нет патологических гистологических повреждений.
(2) Нормоальбуминурическая фаза
GFR выше нормы. Почечная патология показывает утолщение ГБМ, увеличение стромы в области тилакоидов и увеличение скорости выделения альбумина с мочой (САЭ) после физической нагрузки (>20 мкг/мин), которая возвращается к норме после отдыха. Если на этой стадии удается хорошо контролировать уровень глюкозы в крови, пациент может находиться в этой стадии длительное время.
(3) Ранняя стадия диабетической нефропатии, также известная как «стадия стойкой микроальбуминурии»
GFR начинает снижаться до нормального уровня. ОАЭ повышается до 20-200 мкг/мин, что приводит к микроальбуминурии. В этот период у пациента повышается артериальное давление. Лечение препаратами ACEI или ARB может снизить экскрецию альбумина с мочой и замедлить прогрессирование почечной болезни.
(4) Стадия клинической диабетической нефропатии
Типичные узелки К-З появляются при патологоанатомическом исследовании. Стойкая массивная альбуминурия (ОАЭ>200 мкг/мин) или протеинурия >500 мг/сут. Примерно у 30% пациентов может развиться нефротический синдром со стойким снижением GFR. Эта стадия характеризуется снижением количества белка в моче, которое не следует за снижением GFR. Как только пациент переходит в IV стадию, заболевание имеет тенденцию к прогрессированию, и если не проводить активное лечение, то GFR будет снижаться в среднем на 1 мл/мин в месяц.
(5) Почечная недостаточность в конечной стадии
GFR <10 мл/мин. белок в моче снижен из-за гломерулосклероза. Появляются симптомы уремии, и требуется лечение диализом. Приведенная выше классификация в основном основана на диабетической нефропатии 1 типа, в то время как диабетическая нефропатия 2 типа не очевидна. Протеинурия тесно связана с прогрессированием диабетической нефропатии. Микроальбуминурия указывает не только на нарушение барьера гломерулярной фильтрации, но и на системную дисфункцию эндотелия сосудов и, как выяснилось, тесно связана с сердечно-сосудистыми осложнениями. Нефротический синдром при диабетической нефропатии часто бывает более выраженным отечным, чем обычное первичное гломерулярное заболевание, и часто связан с тяжелой гипертензией. У некоторых пациентов с конечной стадией почечной недостаточности также может быть большое количество протеинурии из-за высокого капиллярного трансмембранного давления в гломерулах и сильно нарушенной функции белкового барьера гломерулярной фильтрационной мембраны. Диагностика и дифференциальная диагностика Диабетическую нефропатию следует рассматривать у пациентов с сахарным диабетом с клиническим нарушением функции почек. Семейный анамнез заболевания почек, значительная гипертензия, инсулинорезистентность, выраженное повышение КЩР или тяжелая гипертензия являются факторами высокого риска развития диабетической нефропатии. Микроальбуминурия является маркером для диагностики диабетической нефропатии. Микроальбуминурия определяется как устойчивое повышение ОАЭ на 20-200 мкг/мин, или альбумина мочи на 30-300 мг/24 часа, или альбумин мочи: креатинин мочи на 30-300 мкг/мг. Поскольку микроальбуминурия является основным клиническим ключом к диагностике ранней диабетической нефропатии, Американская диабетическая ассоциация в настоящее время рекомендует проводить скрининг на микроальбумин мочи для пациентов с диабетом 1 типа через 5 лет после начала заболевания; а при диабете 2 типа его следует проверять одновременно с диагностикой диабета. Однако однократный положительный тест не является убедительным свидетельством стойкой микроальбуминурии и должен быть повторен через 3-6 месяцев. Если 2 из 3 тестов положительны, диагноз подтверждается; если тест отрицательный, его следует проводить ежегодно. Микроальбуминурия также связана с целым рядом других осложнений диабета, включая гипертонию, гиперлипидемию, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому наличие микроальбуминурии не обязательно указывает на развитие диабетической нефропатии, и спорным является вопрос о том, обязательно ли ее наличие приводит к значительной протеинурии, а затем к хроническому снижению почечной функции. В нескольких крупных сериях длительных наблюдений было установлено, что только у 30%-45% больных диабетом с микроальбуминурией за 10 лет она переходила в клинически значимую протеинурию, а еще у 30% микроальбуминурия исчезала, что было более выражено при диабете 2 типа. Это более выражено при сахарном диабете 2 типа. Поэтому для определения этого необходимы многократные анализы и постоянное наблюдение. Значительная протеинурия (>500 мг/день) или нефротический синдром свидетельствуют о значительной нефропатии. При диабете 1 типа любое сочетание протеинурии с диабетической ретинопатией, особенно у пациентов после подросткового возраста, почти наверняка является диабетической нефропатией.
Пациенты с диабетом 2 типа с протеинурией должны быть тщательно исключены из других возможных причин протеинурии, прежде чем можно будет поставить диагноз диабетической нефропатии, особенно у пациентов с диабетом 2 типа, у которых время начала заболевания неясно. Сахарный диабет в сочетании с другими заболеваниями почек следует рассматривать в следующих клинических ситуациях: (i) значительная протеинурия без выраженной диабетической ретинопатии; (ii) острое повреждение почек; (iii) нефрогенная гематурия с преобладанием аберрантных эритроцитов или тубулярного рисунка эритроцитов в осадке мочи; (iv) нефротический синдром без гипертонии; (v) значительное увеличение протеинурии в течение короткого периода времени. В этих случаях следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек для исключения других причин гломерулопатии.
Лечение
Лечение диабетической нефропатии варьируется в зависимости от стадии заболевания. Клинически он направлен в основном на следующие области.
1. контроль уровня глюкозы в крови
Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) по возможности должен быть ниже 7,0%. Строгий контроль уровня глюкозы в крови может частично улучшить аномальную почечную гемодинамику, отсрочить появление микроальбуминурии, по крайней мере, при диабете 1 типа, и уменьшить трансформацию существующей микроальбуминурии в клинически значимую протеинурию.
2. контроль артериального давления
Гипертония не только часто встречается при диабетической нефропатии, но и является важным фактором развития и прогрессирования диабетической нефропатии. Антигипертензивные препараты первого выбора — это ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACEI) или антагонисты рецепторов ангиотензина (ARB). Эти препараты оказывают такие фармакологические эффекты, как улучшение внутрипочечной гемодинамики, снижение экскреции белка с мочой, подавление активности тилакоидных клеток, фибробластов и макрофагов, а также улучшение проницаемости фильтрационной мембраны. Они обладают ренопротективным действием даже при наличии нормального системного артериального давления и не зависят от улучшения гемодинамики после снижения артериального давления.
Основными побочными эффектами ACEI являются гиперкалиемия, гипералгезия и сухой кашель. Целевое значение для снижения артериального давления составляет 130/80 мм рт. ст. у пациентов с протеинурией. β-блокаторы и диуретики не рекомендуются для применения в первой линии из-за их потенциальных эффектов, нарушающих обмен глюколипидов, если только они не сочетаются с тахикардией или значительными отеками. Ренопротективная функция блокаторов кальциевых каналов (БКК) у пациентов с диабетической нефропатией неясна, но дилтиазем, по-видимому, превосходит дигидропиридины, которые не рекомендуется использовать самостоятельно у пациентов с диабетической нефропатией.
3. диетотерапия
Высокобелковая диета усугубляет гломерулярную гипоперфузию и гиперфильтрацию, поэтому пропагандируется принцип высококачественного белка. Потребление белка должно быть в основном животным белком с высокой биодоступностью и должно быть ограничено до 0,8 г/(кг/сут) на ранних стадиях или до 0,6 г/(кг/сут) у пациентов с массивной протеинурией и почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени рекомендуется добавление альфа-кетокислот. Также рекомендуется частично заменить красное мясо (например, говядину, баранину, свинину) рыбой и курицей, а также добавить полиненасыщенные жирные кислоты. Также не стоит чрезмерно ограничивать потребление растительных белков, таких как соевый белок.
4. заместительная терапия при болезни почек в конечной стадии
Для тех, кто достиг конечной стадии почечной недостаточности, доступна почечно-заместительная терапия, но их прогноз хуже, чем у пациентов без диабета. У пациентов с диабетической нефропатией чаще встречаются диабетические осложнения и раньше появляются симптомы уремии, поэтому показания к заместительной почечной терапии должны быть смягчены соответствующим образом. Как правило, те, у кого клиренс эндогенного креатинина снижается до 10-15 мл/мин, или те, кто имеет значительные желудочно-кишечные симптомы, гипертонию и сердечную недостаточность, которые нелегко контролировать, могут перейти на поддерживающий диализ.
Долгосрочные показатели выживаемости при гемодиализе и перитонеальном диализе схожи. Первый облегчает контроль гликемии и имеет лучшую адекватность диализа, но артериовенозные фистулы трудно установить, а во время диализа возможны сердечно-сосудистые катастрофы; второй часто используется для непрерывного амбулаторного перитонеального диализа (CAPD), который имеет преимущество в защите остаточной функции почек в краткосрочной перспективе и может проводиться у пациентов с сердечно-сосудистыми катастрофами, поскольку нет необходимости в антикоагулянтах. Однако использование глюкозы в качестве осмотического растворителя затрудняет контроль уровня глюкозы в крови пациента.
5. трансплантация органов
Для пациентов с диабетической нефропатией в конечной стадии трансплантация почки в настоящее время является наиболее эффективным методом лечения, на долю которого приходится около 20% пациентов с трансплантацией почки в США. В последние годы 5-летняя выживаемость при пересадке трупной почки составляет 79%, а при пересадке живой почки — 91%, в то время как 5-летняя выживаемость людей, находящихся на диализе, составляет всего 43%. Выживаемость живых почек, особенно полученных от родственников, значительно выше, чем при пересадке трупных почек. Однако выживаемость пересаженных почек у пациентов с диабетической нефропатией все еще на 10% ниже, чем у пациентов без диабета. Трансплантация почки сама по себе не предотвращает рецидив диабетической нефропатии и не улучшает другие сопутствующие диабету заболевания.
Комбинированная трансплантация поджелудочной железы и почки способна нормализовать уровень гликированного гемоглобина и креатинина и улучшить другие сопутствующие диабету заболевания, что приводит к улучшению качества жизни пациентов по сравнению с трансплантацией только почки.