HSV-II в основном поражает гениталии и вызывает генитальный герпес. Если антитела IgM к вирусу простого герпеса II типа положительные, это указывает на то, что в течение последних 3 месяцев имела место инфекция этим вирусом или произошел рецидив. Поскольку это заболевание передается половым путем, оно требует одновременного лечения половых партнеров и обычно требует перорального приема таблеток ацикловира или валацикловира, причем курс лечения зависит от состояния. Кроме того, если у беременной женщины в первые 3 месяца беременности выявлены IgM-антитела к вирусу простого герпеса 2 типа, это может повлиять на плод и вызвать пороки развития плода или даже мертворождение или выкидыш. Нормальные роды во вторые 6 недель беременности также могут инфицировать новорожденного и вызвать неонатальный герпес — состояние, которого обычно удается избежать с помощью кесарева сечения.