I. Лечение мелкоклеточного рака легкого ограниченной стадии
Химиотерапия является важным методом лечения пациентов с мелкоклеточным раком легкого. Около 60-90% пациентов с мелкоклеточным раком легкого ограниченной стадии чувствительны к химиотерапии, а общая эффективность схем EP и CAV у пациентов с мелкоклеточным раком легкого ограниченной стадии составляет 75%-90%, при этом частота полной ремиссии составляет 50%. Преимущество очевидно. Замена карбоплатина на цисплатин не была полностью оценена, и принято считать, что карбоплатин следует использовать только при непереносимости токсичности цисплатина. Хотя химиотерапия позволила добиться высоких показателей ремиссии при мелкоклеточном раке легкого ограниченной стадии, она часто ассоциируется со значительным количеством внутригрудных рецидивов. и на 25,3% больше, чем при внутригрудном контроле заболевания [5]. Другой мета-анализ показал снижение смертности на 14% и увеличение на 4% 3-летней общей выживаемости при мелкоклеточном раке легкого ограниченной стадии у пациентов моложе 55 лет при использовании комбинированной химиолучевой терапии [6]. Недавнее исследование показало, что схемы ЕР приводили к лучшему улучшению выживаемости и меньшему количеству эзофагитов по сравнению с предыдущими схемами циклофосфамида и адриамицина в сочетании с радиотерапией [7, 8], а добавление третьего химиотерапевтического препарата, такого как паклитаксел, не улучшало выживаемость [9]. 2-летняя выживаемость была на 5% выше в группе раннего участия (в течение 9 недель после начала химиотерапии) по сравнению с группой позднего участия (после 9 недель), а анализ подгрупп показал большее преимущество двухдневной лучевой терапии в сочетании с химиотерапией на основе платины [10].
Если поражение ограничено одной стороной грудной клетки без метастазов в средостенные лимфатические узлы ((T1-2N0) хирургическое лечение предпочтительнее торакальной радиотерапии [11], но требуется послеоперационная комбинация с адъювантной химиотерапией, и клинические исследования II фазы показали, что как предоперационная, так и послеоперационная химиотерапия целесообразна с 5-летней выживаемостью 10-50% [12]. Поскольку 10-15% мелкоклеточного рака легкого имеют смешанный компонент немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточный рак легкого ограниченной стадии, который не переходит в полную ремиссию или рецидивирует после обычной химиорадиотерапии, может быть рассмотрен для хирургической резекции.
На основании имеющихся доказательных медицинских данных можно сделать вывод, что комбинация радиотерапии и режима EP в настоящее время является лучшим вариантом лечения пациентов с мелкоклеточным раком легкого ограниченной стадии, что раннее включение радиотерапии предпочтительнее позднего (через 1-2 недели после начала химиотерапии), и что токсичность комбинированной терапии, такая как эзофагит, может быть переносима у пациентов с хорошими показателями PS. Режим EP дает 80-100% ответов и 50-70% полных ремиссий, а цисплатин и пегилированные гликозиды обладают синергическим действием.
Первая линия лечения мелкоклеточного рака легкого обширной стадии
Приблизительно 60-70% пациентов с МРЛК находятся в обширной стадии на момент первоначальной диагностики, и комбинированная химиотерапия остается основным методом лечения обширной стадии МРЛК, который может продлить МСТ до 8-10 месяцев. Несмотря на высокий процент ремиссии при индукционной химиотерапии, у большинства пациентов CR прогрессирует в течение 90 дней. Более того, продолжительность ремиссии при терапии первой линии является важным предиктором эффективности терапии второй линии. В последние годы для лечения СКЛК обширной стадии было использовано несколько новых препаратов и новых комбинированных схем химиотерапии, включая изоциклофосфамид (IFO), топотекан (TPT), иринотекан (CPT-11), паклитаксел (PAX), гемцитабин (GEM), амилорид, пеметрексед и другие одноагентные или комбинированные схемы, но они не продемонстрировали значительных преимуществ по сравнению со схемами EP и часто имеют повышенную токсичность из-за комбинации нескольких препаратов. Обычная радиотерапия грудной клетки при обширной стадии SCLC не улучшает выживаемость, и радиотерапия должна использоваться только для профилактики и лечения метастазов в головной мозг, сдавления спинного мозга, паллиативного лечения после рецидива, а также при плохом ответе на химиотерапию, синдроме верхней полой вены и т.д. Однако, если отдаленные метастазы находятся в полной ремиссии при обширной стадии мелкоклеточного рака легкого, одновременная химиолучевая терапия поражений грудной клетки может иметь преимущества для выживания.
В 2002 году японский ученый Казумаса Нода опубликовал в журнале New England Journal of Medicine результаты рандомизированного клинического исследования мелкоклеточного рака легкого обширной стадии [13], в котором 230 пациентов с мелкоклеточным раком легкого обширной стадии были рандомизированы для получения либо схемы цисплатин + иринотекан (IP), либо стандартной схемы химиотерапии цисплатин + VP16 (EP). Частота ремиссии, медиана выживаемости и частота ремиссии, медиана выживаемости и 2-летняя выживаемость составили 84%, 12,8 месяца и 19,5% для режима IP и 68%, 9,4 месяца и 5,2% для режима EP, соответственно. Однако аналогичное рандомизированное клиническое исследование III фазы, проведенное Нассером Ханна, в котором приняли участие 221 пациент в группе IP и 110 пациентов в группе EP, не выявило улучшения выживаемости при использовании IP-режима по сравнению с EP-режимом, а EP-режим показал более высокую гематологическую токсичность по сравнению с 3/4 диареи и рвоты при IP-режиме. Показатели ремиссии 48% против 43,6%, медиана ВТП 4,1 месяца против 4,6 месяца и медиана выживаемости 9,3 месяца против 10,2 месяца в обоих случаях не привели к тем же выводам, что и в Японии [14], сохранив схему ЕР в качестве стандарта лечения мелкоклеточного рака легкого обширной стадии. Однако на ежегодном заседании ASCO в 2007 году были представлены результаты исследования IRIS, рандомизированного клинического исследования III фазы с применением иринотекана + карбоплатин против перорального VP-16 + карбоплатин в лечении мелкоклеточного рака легкого обширной стадии, в котором участвовало 220 пациентов и оценивалось состояние 210 пациентов, при этом OS составила 255 дней против 214 дней в группах IC и EC (p=0. 04) и HR общей выживаемости составил 1,34, (95% ДИ: 1,01-1,79), 1-летняя выживаемость составила 35% против 28%, с 18 случаями CR в группе IC и 7 в группе EC (P=0,02). Статистически значимой разницы в частоте гематологической токсичности и диареи между этими двумя группами не было [15].
Лечение второй линии при рецидивирующем или метастатическом мелкоклеточном раке легкого
На сегодняшний день доказательная медицинская база по химиотерапии второй линии при рецидивирующем мелкоклеточном раке легкого ограничена, и общепринято, что отбор пациентов для терапии второй линии должен основываться на длительности интервала без лечения, ответе пациентов, получавших терапию первой линии, токсичности терапии первой линии и статусе оценки PS пациента. Недавно опубликованное рандомизированное клиническое исследование III фазы по сравнению группы топотекана и лучшей поддерживающей терапии с группой только лучшей поддерживающей терапии стало первым клиническим исследованием в пользу группы контроля и показало, что группа топотекана и лучшей поддерживающей терапии была значительно лучше контрольной группы как по общей выживаемости, так и по медиане выживаемости, качеству жизни и улучшению симптомов [16].
В нескольких рандомизированных клинических исследованиях также изучались различные режимы химиотерапии в сравнении, но в этих исследованиях медиана выживаемости пациентов существенно не отличалась. В исследовании III фазы клинического испытания O’Bryan D, в котором пациенты, включенные в предыдущую первую линию лечения, получали схемы CAV или VP-16 [17], медиана выживаемости составила всего 6 недель, а общее состояние пациентов было плохим, и никакой пользы для пациентов в этом исследовании не было обнаружено. Напротив, в исследовании VonPawel et al [18] большинство пациентов получали предшествующую комбинированную химиотерапию первой линии на основе платины, лечились эффективно и имели время до рецидива более 2 месяцев после первоначального лечения, и пациенты, включенные в исследование, были в хорошем общем состоянии, и это исследование показало улучшение симптомов, связанных с раком, у пациентов в группе топотекана по сравнению с группой CAV, Разница между этими двумя клиническими исследованиями III фазы может быть связана с различиями в общем состоянии отобранных пациентов, поскольку топотекан использовался внутривенно в качестве второй линии лечения рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого. В двух исследованиях сравнивалась эффективность перорального и внутривенного введения топотекана [19, 20], при этом показатели ремиссии составили 18,3% и 23,1% в группе перорального и 21,9% и 14. 8% в группе внутривенного введения, соответственно, и оба исследования показали более высокую частоту диареи в группе перорального топотекана, однако подавление костного мозга было более выраженным в группе внутривенного введения, и оба клинических исследования показали, что пероральный топотекан является приемлемым методом лечения для пациентов, которым не Оба клинических исследования показали, что пероральный топотекан является приемлемым вариантом для пациентов, которым не подходит внутривенная терапия. Согласно клиническим рекомендациям NCCN 2007 по мелкоклеточному раку легкого, химиотерапия второй линии при МРЛК предпочтительнее клинических испытаний, и изоциклофосфамид, паклитаксел, доксорубицин и гемцитабин рекомендуются пациентам с рецидивом в течение 2-3 месяцев после терапии первой линии и с PS0-2; топотекан, иринотекан, схема CAV и гемцитабин рекомендуются пациентам с рецидивом через 2-3-6 месяцев после терапии первой линии. Для пациентов с рецидивом через 2-3-6 месяцев после терапии первой линии рекомендуются топотекан, иринотекан, схема CAV, гемцитабин, паклитаксел, пероральный VP-16 и винкристин; для пациентов с рецидивом через 6 месяцев после терапии первой линии по-прежнему рекомендуется первоначальная схема.
Имеются ограниченные доказательства того, что пациентам с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого может быть полезна терапия второй линии. Плохие показатели PS и рецидив в течение 6 недель после первой линии терапии в настоящее время считаются плохими прогностическими факторами для пациентов с мелкоклеточным раком легкого, что часто указывает на низкий уровень ответа на химиотерапию и короткую выживаемость. Анализ подгруппы из пяти клинических исследований монотерапии рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого показал, что оценка PS имеет особое значение при выборе лечения рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого и что пациенты с плохими показателями PS не выигрывают от терапии второй линии [21].
Нет достаточных данных, чтобы рекомендовать конкретную схему химиотерапии для второй линии, однако общепризнано, что больные с рецидивом более чем через 3 месяца после окончания лечения первой линии могут получить пользу от той же первоначальной схемы, причем в настоящее время большинство схем первой линии — это схемы EP, также доступны схемы CAV и EC. Топотекан может быть возможной альтернативой для пациентов, которые находились в ремиссии в течение 45 дней или дольше на терапии первого ряда. Неясно, следует ли назначать топотекан перорально или внутривенно, поскольку при пероральном приеме чаще наблюдается диарея 3/4, а при внутривенном — снижение нейтрофилов 3/4. В настоящее время не существует стандартной схемы химиотерапии второго ряда для тех, кто не отвечает на терапию первого ряда или рецидивирует вскоре после терапии первого ряда. Необходимо провести дополнительные клинические исследования, чтобы определить оптимальную схему лечения второй линии.
Профилактическое облучение черепа (PCI) при мелкоклеточном раке легкого
Мозг является распространенным местом метастазирования при мелкоклеточном раке легкого, и в связи с улучшением долгосрочной выживаемости после лечения метастазы в мозг стали основным местом метастазирования. Метастазы в головной мозг развиваются у 20% пациентов при первоначальной диагностике, а частота метастазов в головной мозг у пациентов с SCLC с CR после лечения достигает 50-67%.
Мета-анализ, включающий 7 клинических исследований с участием 987 пациентов с мелкоклеточным раком легкого ограниченной стадии в полной ремиссии после химиотерапии, которым проводилось профилактическое облучение головного мозга, показал увеличение 3-летней выживаемости на 5,4% и снижение частоты метастазов головного мозга с 59% до 33%. В этом исследовании также было установлено, что доза облучения 30-36 Гр и начало ПКИ через 6 недель после завершения химиотерапии имеют тенденцию к дальнейшему снижению частоты рецидивов метастазов головного мозга [ 22]. Профилактическое облучение головного мозга для пациентов в полной ремиссии в настоящее время является стандартом лечения мелкоклеточного рака легкого ограниченной стадии.
На ежегодном собрании ASCO 2007 года Б. Слотман и др. доложили на конгрессе от имени группы радиационной онкологии и рака легкого EORTC о рандомизированном клиническом исследовании [23] рандомизированного контролируемого исследования профилактического облучения головного мозга у ранее леченных пациентов с ED-SCLC в ремиссии (EORTC 08993-22993), в котором приняли участие 286 пациентов, ранее прошедших 4-6 недельную химиотерапию и эффективную Острая токсичность заключалась в основном в тошноте и рвоте у 30% пациентов в группе PCI и отсроченной легкой головной боли у 30%, а PCI значительно снижало частоту метастазов в головной мозг (P<0. 0001< span="">, HR=0,27, CI: 0,16-0,44), с кумулятивной частотой метастазов головного мозга в 1 год 14,6 Кумулятивная частота метастазов головного мозга в 1 год составила 14,6 % в группе PCI и 40,4 % в контрольной группе, и значительно продлила PFS (P=0,0218, HR=0,76, CI: 0,59-0,96) и OS (P=0,0033, HR=0,68, CI: 0,52-0,88). С показателями 1-летней выживаемости 27,1% и 13,3%, соответственно, данное исследование продемонстрировало преимущество PCI в плане выживаемости у пациентов с мелкоклеточным раком легкого обширной стадии в ремиссии после химиотерапии.
V. Другие методы лечения
(i) Исследования поддерживающей и интенсивной терапии
В клиническом исследовании II фазы оценивалась эффективность поддерживающей терапии талидомидом у пациентов с мелкоклеточным раком легкого обширной стадии, получавших химиотерапию. Медиана выживаемости составила 12,8 месяцев (95% ДИ: 10,1- 15,8 месяцев) у 30 пациентов, получавших талидомид 200 мг перорально ежедневно в течение 3-6 недель после окончания химиотерапии. М. Арнольд и др. провели рандомизированное клиническое исследование II фазы поддерживающей терапии вандетанибом (ZD6474) у больных СКЛК с эффективной индукционной химиотерапией (NCIC CTG BR.20.). Результаты исследования показали, что поддерживающая терапия не улучшила выживаемость больных SCLC [25].
Существующие данные свидетельствуют о том, что поддерживающая консолидирующая терапия с помощью химиотерапии с плотностью доз, поддерживающая консолидирующая терапия и попеременное применение некросс-резистентных режимов химиотерапии не приносят значительного преимущества в выживаемости пациентов с мелкоклеточным раком легкого по сравнению со стандартной терапией.
(ii) Таргетная терапия мелкоклеточного рака легкого
Большинство МРЛК экспрессируют белок C-KIT, член семейства тирозинкиназ рецепторов III типа [26], а исследование, проведенное в Нидерландах, показало отсутствие мутаций в экзоне 11 c-kit в c-kit/Cd117-положительных образцах, что может быть основной причиной нечувствительности МРЛК к иматинибу [27]. В другом исследовании иматиниб оказался неэффективным у 12 больных СКЛК, экспрессирующих c-kit.28 Клиническое исследование II фазы, проведенное ECOG, с использованием ингибитора mTOR темсиролимуса (CCI-779) в лечении обширного мелкоклеточного рака легкого показало медиану PFS 2,2 месяца, что также не дало хороших результатов.