В 1984 году Локич и Мур из Гарвардской медицинской школы заметили, что у 25% пациентов, получавших длительную повторную химиотерапию 5-фторурацилом (5-ФУ) или липосомальным доксорубицином, возникал идиосинкразический кожный синдром: синдром «рука-нога» (СРН), также известный как пальмарно-плантарная эритема потери чувствительности (ППЭС). Сегодня поговорим об этой HFS.
Препараты, участвующие в развитии синдрома «рука-нога
1. химиотерапевтические препараты: капецитабин, липосомальный адриамицин, цитарабин, доксорубицин, винкристин, непрерывная инфузия адриамицина, гемцитабин и др.
2. таргетные препараты: сонитиниб (Сотан), сорафениб (Доксимет), иматиниб (Гливек), эрлотиниб (Трош).
3. биологические агенты: высокая доза IL-2.
Клинические проявления синдрома «рука-нога
Типичной клинической картиной ГФС является прогрессивно ухудшающееся поражение кожи, причем руки более подвержены заболеванию, чем ноги. Первыми симптомами являются зуд ладоней и подошв ног, застойные явления на ладонях, кончиках пальцев и подошвах ног, затем болезненные ощущения на кончиках пальцев рук/ног, эритема и напряжение кожи рук/ног, притупление и онемение ощущений, грубая, потрескавшаяся кожа. У небольшого числа пациентов может наблюдаться порезы кожи пальцев с образованием волдырей, шелушением, отслоением, сочащимся и даже изъязвлением, а также вторичная инфекция. Из-за сильной боли пациенты не могут ходить, а в тяжелых случаях могут потерять способность ухаживать за собой. Клиническая реакция в основном самоограничивается, но может рецидивировать после повторного введения препарата.
Критерии классификации синдрома «рука-нога
Существует несколько способов классификации HFS, среди которых наиболее часто используется классификация Национального института рака (NCI), и HFS классифицируется на 3 класса
1. I степень: онемение, притупление/нормальные ощущения, булавки и иголки, безболезненный отек или эритема или дискомфорт в руках или ногах (но не влияющие на нормальную деятельность), как показано на рисунке (1).
Рисунок (1): Grade I HFS
2. II степень: Синдром «рука-нога» определяется как наличие болезненной эритемы и отека или/и дискомфорта в руках или/и ногах, мешающих повседневной жизни, как на рисунке (2).
Рисунок (2): Grade II HFS
3. степень III: шелушение кожи, язвы, волдыри или сильная боль и/или сильный дискомфорт в руках и/или ногах, из-за чего пациент не может работать или выполнять повседневную деятельность, как на рисунке (3).
Рисунок (3): Grade III HFS
Патологические особенности синдрома «рука-нога
Основными патологическими признаками HFS являются вакуолярная дегенерация базальных кератиноцитов, периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация кожи, апоптоз кератиноцитов и отек кожи. Микроскопически наблюдаются воспалительные изменения, вазодилатация, отек и инфильтрация лейкоцитов, но четких маркеров не выявлено.
Патогенетические особенности синдрома «рука-нога
Несколько крупных национальных и международных исследований показали, что начало химиотерапевтического HFS часто происходит в первые два цикла после введения препарата. Начало HFS не зависит от пола, возраста и размера первичной опухоли и может быть связано с характеристиками пациента. Некоторые исследования показали, что возникновение HFS связано с более высоким поведенческим статусом (PS). Многомерный регрессионный анализ Кокса также показал, что комбинированный доцетаксел был единственным независимым фактором риска. Также было замечено, что развитие HFS связано с химиотерапевтически-ассоциированным стоматитом, который возникает раньше, чем HFS.
Стратегии лечения синдрома «рука-нога
1. Витамин В6: в ретроспективном исследовании, проведенном в США, анализировалось профилактическое действие витамина В6 (В6) на ассоциированный с химиотерапией HFS. Результаты показали, что не было существенной разницы в частоте возникновения HFS между группой лечения вит В6 и контрольной группой (63% против 53%), но показатель пользы от лечения был значительно выше в группе лечения вит В6, чем в контрольной группе (65% против 12%, p<0,001). 2. специфические ингибиторы ЦОГ-2: специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) могут быть использованы для профилактики ГФС или уменьшения степени ГФС. В ретроспективном исследовании Lin et al. анализировалась эффективность и безопасность капецитабина в комбинации с целекоксибом в сравнении с одним только капецитабином при лечении колоректального рака. Результаты показали, что частота возникновения HFS (12,5% против 34,3%) и диареи 3/4 степени (3,1% против 28,6%) была значительно ниже в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии, а также, что частота ремиссии опухоли была улучшена, а время до прогрессирования заболевания (TTP) было больше, чем в группе монотерапии (6 месяцев против 3 месяцев). Однако повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, шок, сердечная недостаточность), связанный с комбинацией ингибиторов ЦОГ-2, заставил прекратить многие исследования I/II фазы, поэтому преимущества/риски их применения в клинике требуют дальнейшего изучения. 3. Витамин Е: Kara et al. давали пероральный витамин Е (300 мг/день) 5 пациентам с метастатическим раком молочной железы, у которых после лечения капецитабином в сочетании с доцетакселом развился HFS класса 2/3. Через 1 неделю 5 пациентам не потребовалось снижение дозы из-за облегчения симптомов. Местные топические средства: Pendharkar et al. назначали топический крем с мочевиной (отделитель кутикулы) дважды в день 13 пациентам с капецитабин-ассоциированным ГФС класса 2/3, который был эффективен после 2-3 дней применения, со значительным уменьшением таких симптомов, как шелушение, боль и дискомфорт, и все пациенты завершили химиотерапию в запланированные сроки без прекращения или снижения дозы. Исследование, проведенное на ежегодном собрании ASCO в 2009 году, показало, что местное применение 10% урациловой мази для лечения 5-ФУ/капецитабин-связанного HFS (n=84) 2-3 раза в день было неэффективным у 34% из 68 пациентов с оцениваемой эффективностью, а у 66% снизилась оценка HFS на 1-2 балла после 2-4 недель лечения, при этом у одного пациента возникла аллергическая кожная реакция, но не было системной аллергической реакции. 5. традиционная китайская медицина: HFS - это новая проблема, которая возникла с развитием клинического лечения опухолей и не зафиксирована в традиционных текстах. В клинической практике, согласно клиническим проявлениям пациентов, патогенез ГФС - это "дефицит ци, застой крови и холодовая блокада", а метод - "активизация кровообращения, устранение застоя крови, прогревание меридианов и раскрытие связок". Он также может значительно улучшить качество жизни пациентов.