Повышение непрямого билирубина связано с проблемой обмена билирубина. Если при анализе обнаруживается преимущественное повышение непрямого билирубина, причем повышение относительно высокое, то наиболее критическим фактором является увеличение количества растрескивающихся эритроцитов, а клетки печени не в состоянии вовремя очистить растрескавшиеся эритроциты, поэтому и возникает проблема. Повышение непрямого билирубина говорит о возможности внутрисосудистого гемолиза или другого гемолиза, который подразделяется на острый гемолиз и хронический гемолиз, и может наблюдаться у новорожденных после рождения, например неонатальная желтуха. При несвоевременном лечении неонатальной желтухи может возникнуть реакция энцефалопатии, которая может повлиять на интеллект новорожденного. В дальнейшем она может разрешиться с улучшением развития. Существуют также клинические лекарственные препараты, которые могут вызывать увеличение количества трещин в эритроцитах, что также может приводить к повышению уровня непрямого билирубина. Генетические и метаболические нарушения также могут вызывать повышенное разрушение эритроцитов, что приводит к повышению уровня непрямого билирубина.