Ген анапластической лимфорецепторной тирозинкиназы (ALK) расположен на коротком плече хромосомы 2 (223) и кодирует трансмембранную рецепторную тирозинкиназу. Эта киназа, состоящая из 1620 аминокислот, относится к суперсемейству инсулиновых рецепторов и играет важную роль в развитии центральной нервной системы. Ген ALK обнаруживается в ряде злокачественных опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого, мезенхимальную крупноклеточную лимфому и нейробластому, в виде перестроек, точечных мутаций или амплификации. Из них наиболее распространены хромосомные перестройки, приводящие к слиянию с другими генами для получения мутаций слияния ALK, при этом частота встречаемости генов слияния ALK составляет от 3% до 7% в общей популяции. При немелкоклеточном раке легкого гены ALK могут сливаться с генами EML4, а также с другими генами, включая TFG, KIF5B, KLC1, DCTNI, SQSTM1, BIRC6, HIP1, TPR и PTPN3, и каждый ген слияния имеет свою форму слияния. Частота слияния мутаций ALK относительно низка, и применение соответствующих целевых препаратов может привести к лучшим исходам и более длительной выживаемости, отсюда и термин «бриллиантовая мутация». Ингибиторы ALK были представлены на рынке с первого поколения кризотиниба в 2011 году, а после 10 лет разработки на рынке появилось третье поколение лоратиниба, включая следующие препараты: ① кризотиниб; ② алетиниб (также известный как эрлотиниб), ③ церитиниб (также известный как церитиниб), ④ энзатиниб (отечественный), ⑤ букатиниб; ⑥ лоратиниб. Мы хотели бы познакомить вас с разработкой вышеуказанных таргетных препаратов. ① Кризотиниб: для местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, положительного на ген ALK слияния или ген ROS1 слияния. Кризотиниб, таргетный препарат первого поколения, разработанный компанией Pfizer, является первым в мире ингибитором ALK-киназы и таргетным препаратом для лечения немелкоклеточного рака легкого, позитивного по слиянию генов ALK или ROS1. В исследованиях Profile1007, Profile1014 и PROFILE1029 было показано, что кризотиниб более эффективен и менее токсичен, чем химиотерапия. В исследовании Profile1007 173 пациента получали лечение кризотинибом и 174 пациента — химиотерапию, при этом сравнивались показатели выживаемости без прогрессирования и объективной ремиссии между двумя группами. Все пациенты получали лечение препаратами на основе платины. Результаты исследования показали, что медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 7,7 месяцев в группе кризотиниба и 3 месяца в группе химиотерапии; показатель объективной ремиссии (ORR) составил 65% в группе кризотиниба и 20% в группе химиотерапии. В исследовании Profile1014 медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) 172 пациентов, получавших кризотиниб, составила 10,9 месяцев, а объективная частота ремиссии (ORR) — 74%; медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) 171 пациента, получавшего пеметрексед плюс платину (цисплатин или карбоплатин), составила 7 месяцев, а объективная частота ремиссии (ORR) — 45%. Исследование PROFILE1029 — это рандомизированное, открытое, двуплечее клиническое исследование III фазы кризотиниба у пациентов с ALK-положительным распространенным НСКЛК, которое по существу имеет тот же дизайн, что и предыдущее клиническое исследование III фазы PROFILE1014. Разница заключается в том, что в PROFILE1029 участвовала восточноазиатская популяция (большинство которой составляют китайцы), и поэтому оно более актуально для лечения заболеваний в восточноазиатских популяциях. Исследование показало значительную эффективность лечения первой линии кризотинибом по сравнению со стандартной платиносодержащей химиотерапией в плане выживаемости без прогрессирования (PFS) и частоты объективной ремиссии (ORR) у пациентов с ALK+ распространенным NSCLC (медиана PFS 11,1 месяцев против 6,8 месяцев, P<0,0001; частота объективной ремиссии (ORR) 88% против 46%, P<0,0001), и что азиатская популяция имеет больше преимуществ в лечении первой линии. азиатская популяция получила больше пользы от лечения кризотинибом в первой линии, что позволяет предположить, что кризотиниб еще более предпочтителен для лечения в первой линии у пациентов азиатского происхождения с ALK-положительным НСКЛК. Наиболее распространенные нежелательные явления в группе, получавшей кризотиниб, включали нарушения зрения, диарею, тошноту и отеки. Наиболее распространенными нежелательными явлениями в группе химиотерапии были тошнота, усталость, рвота и потеря аппетита. По сравнению с химиотерапией, кризотиниб значительно уменьшил симптомы, связанные с раком легких, и существенно улучшил качество жизни. ②Алетиниб: показан для лечения ALK-положительных пациентов с местно-распространенным или метастатическим НСКЛК. Исследование ALEX - это крупное глобальное многоцентровое клиническое исследование III фазы, представляющее собой клиническое исследование "голова к голове" с жесткой планкой, в котором сравнивались эффективность и безопасность алатиниба и кризотиниба в первой линии лечения пациентов с распространенным ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого. В исследовании приняли участие 303 пациента в 161 центре в 31 стране мира, рандомизированные 1:1 для получения либо алетиниба 600 мг в сутки (n=152), либо кризотиниба 250 мг в сутки (n=151). Окончательный срок выживания в группе алетиниба составил 34,8 месяцев, что в 3 раза больше, чем у кризотиниба (10,9 месяцев). Показатель 5-летней выживаемости был лучше в группе алаитиниба, чем в группе кризотиниба в обеих группах (62,5% против 45,5%). OS в группе кризотиниба составила 57,4 месяца, а медиана OS в группе алаитиниба оставалась неизменной, что позволяет предположить, что она будет значительно лучше, чем у кризотиниба. Для пациентов с метастазами в головной мозг на исходном уровне, группа лечения алаитинибом показала преимущество в выживаемости, снизив риск смерти на 42% по сравнению с группой лечения кризотинибом. У пациентов с измеримыми поражениями доказанная внутричерепная ремиссия составила 81% против 50%, соответственно. Частота нежелательных явлений 3-5 классов была ниже в группе алатиниба (41% в группе алатиниба против 50% в группе кризотиниба). 8 апреля 2019 года результаты исследования ALEsIA под руководством профессоров Цай Цун Чжоу и Тенси в Китае для азиатских пациентов с ALK-положительным НСПК, опубликованные в The LancetRespiratoryMedicine, поджурнале The Lancet, также повторили выводы ALEs. Основываясь на этих результатах, руководства, включая NCCN/ESMO/CSCO, сделали алетиниб приоритетной рекомендацией для пациентов с ALK-положительным местно-распространенным или метастатическим НСКЛК. (iii) Церитиниб: показан для лечения ALK-положительных, ROS1-положительных пациентов с местно-распространенным или метастатическим НСКЛК. В серии исследований ASCEND, результаты которых ASCEND-4 и ASCEND-8 установили статус церитиниба в первой линии лечения ALK-положительного распространенного немелкоклеточного рака легкого, клиническое исследование ASCEND-4 представляло собой клиническое исследование III фазы с участием 376 пациентов с распространенным ALK-положительным НСКЛК в 28 странах (включая Китай), в котором пациенты были рандомизированы 1:1 для получения кретиноина или терапии на основе платины. кретиноин или химиотерапию на основе платины. Результаты показали, что в используемой популяции выживаемость без прогрессирования (PFS) составила 16,6 месяцев в группе кретиноина по сравнению с 8,1 месяцами в группе химиотерапии. В подгруппе PFS в группе кретиноина составила 26,3 месяца, что значительно выше, чем 10,6 месяцев в группе химиотерапии. Однако в клиническом исследовании ASCEND-4 церитиниб назначался в дозе 750 мг натощак, и его высокоэффективное противоопухолевое действие сопровождалось значительными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Как добиться высокой эффективности при низкой токсичности - вот главная задача исследований церитиниба. Для решения этой проблемы было проведено клиническое исследование ASCEND-8 с целью сравнить эффективность и побочные эффекты церитиниба в низких дозах и проверить, не снизится ли эффективность церитиниба после снижения дозы. В исследование были включены 306 пациентов с ALK-положительной формой заболевания в трех группах, получавших церитиниб в дозе 450 мг во время еды, 600 мг во время еды и 750 мг натощак, для наблюдения за эффективностью и безопасностью различных групп. Клинические результаты: В качестве препарата первой линии, показатели объективной ремиссии (ORR) были сопоставимы в трех группах пациентов, получавших 450 мг во время еды, 600 мг во время еды и 750 мг натощак, и составляли 78,1%, 72,5% и 75,7% соответственно. После снижения дозы PFS кретиниба была, соответственно, не достигнута, 17,0 месяцев и 12,2 месяца в трех группах пациентов, причем после снижения дозы наблюдалось улучшение эффективности, что может быть связано с меньшим количеством побочных эффектов в группе 450 мг во время еды. После того как кретиноин был скорректирован до 450 мг в день во время еды, только у одного пациента произошла корректировка дозы из-за желудочно-кишечных побочных эффектов (рвота), и ни один пациент не прекратил прием препарата из-за желудочно-кишечной токсичности. ④ Энксатиниб: показан для лечения ALK-положительных пациентов с местно-распространенным или метастатическим НСКЛК. Исследование eXalt3 является глобальным открытым многоцентровым рандомизированным контролируемым клиническим исследованием III фазы первой линии. В экспериментальном исследовании энзатиниб принимался по 225 мг QD до прогрессирования заболевания, а в контрольном - кризотиниб по 250 мг BID до прогрессирования заболевания, при этом перекрестный переход между двумя группами не допускался. Обновленные данные по выживаемости без прогрессирования (PFS) по оценке IRC составили 31,3 месяца для популяции ITT в группе энзатиниба и 12,7 месяцев для популяции ITT в контрольной группе кризотиниба, при HR 0,50 (95% ДИ 0,36-0,71; p<0,0001). Результаты оценки PFS в популяции mITT по данным IRC не были достигнуты. Результаты исследования опубликованы в JAMAOncology. ⑤ Бугатиниб: показан для лечения пациентов с прогрессированием заболевания или непереносимостью его токсичности после лечения кризотинибом и прерывистой киназой лимфомы (ALK)-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC). Исследование ALTA-1L: 275 пациентов с распространенным, нелеченным ALK-положительным НМРЛК, получавших лечение таргетными препаратами, с различием между пациентами с исходными метастазами в головной мозг и предшествующей химиотерапией. Пропорционально рандомизированы, 137 пациентов получали один раз в день 180 мг бригатиниба (начиная с 90 мг и достигая 180 мг в течение 7 дней) и 138 пациентов получали два раза в день 250 мг кризотиниба. -Оценка BIRC: выживаемость без прогрессирования PFSHR 0,48 (95% ДИ: 0,35-0,66, p<0,0001); медиана выживаемости без прогрессирования (mPFS) 24,0 месяца (95% ДИ: 18,4-43,2) для букатиниба и 11,1 месяца (95% ДИ: 9,1- 13,0); 3-летняя выживаемость (бригатиниб/кризотиниб) 43%/19%. (vi) Лауратиниб: для лечения пациентов с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легкого, у которых болезнь прогрессировала после лечения кризотинибом и по крайней мере еще одним ингибитором ALK, или которые получают лечение алектинибом или церитинибом в качестве первого ингибитора ALK, но у которых болезнь прогрессировала. Исследование CROWN: В исследование включались пациенты в возрасте ≥18 или 20 лет (в зависимости от региона) с гистопатологически или цитопатологически подтвержденным местно-распространенным/метастатическим немелкоклеточным раком легкого и носители слияния ALK. Слияние ALK определялось иммуногистохимически (антитело D5F3), к участию допускались пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг или стабильными метастазами в головной мозг. Пациенты, отвечающие критериям включения в исследование, были рандомизированы в соотношении 1:1 на лечение либо лоратинибом 100 мг перорально один раз в день, либо кризотинибом 250 мг перорально два раза в день. Первичной конечной точкой исследования была медиана PFS, оцененная Независимым наблюдательным советом. Данные исследования CROWN были обновлены на ежегодном собрании AACR в этом году, и медиана времени наблюдения для всей группы составила 36,7 месяцев, то есть более 3 лет. Показатели объективной ремиссии (ORR), оцененные независимым наблюдательным комитетом, составили 77,2% и 58,5%, соответственно, с медианой выживаемости без прогрессирования (PFS) 9,3 месяца в группе, получавшей кризотиниб, которая осталась неизменной в группе, получавшей лоратаниб, с показателями PFS 63,5% и 18,9% через 36 месяцев в обеих группах (HR=0,27). Для пациентов с метастазами в мозг на исходном уровне медиана PFS составила 7,2 месяца и не была достигнута в обеих группах, HR=0,21; для пациентов без метастазов в мозг медиана PFS составила 11,0 месяцев и не была достигнута в обеих группах, HR=0,29. Это также означает, что медиана PFS при использовании лоратаниба в первой линии составляет более 36 месяцев, что является самой продолжительной PFS на сегодняшний день для рака легкого, леченного одним препаратом. Хотя ингибиторы ALK можно переходить на ингибиторы второго поколения после развития резистентности у первого поколения и на ингибиторы третьего поколения после развития резистентности у второго поколения. Однако в целом лечение ингибиторами ALK первой линии приводит к более длительной выживаемости без прогрессирования, поэтому данная презентация посвящена лечению первой линии. Ингибиторы ALK, особенно препараты второго поколения, уже расцветают, и эффективность отечественного препарата энзатиниб не менее впечатляющая, чем у алетиниба. В настоящее время в Китае одобрен ряд ALK-таргетных препаратов: кризотиниб, церитиниб, алаитиниб и энзатиниб, которые могут удовлетворить потребности большинства пациентов со слиянием мутаций гена ALK. Поскольку ингибиторы ALK третьего поколения еще не одобрены в Китае, ингибиторы ALK второго поколения будут предпочтительным выбором для пациентов со слиянием мутаций ALK. Представленное выше исследование ингибиторов ALK первой линии действительно демонстрирует, что волна после реки толкает волну до нее, и только кризотиниб может сказать, шлепнулась ли волна до него на берег. Счастье врачей и благополучие пациентов в том, что медицина постоянно прогрессирует, а лекарства постоянно разрабатываются.