Поддерживающая терапия — не новая концепция, первоначально возникшая на основе опыта лечения туберкулеза и впоследствии применявшаяся при лечении лейкемии. «Поддерживающая онкологическая терапия» означает дальнейшее лечение пациентов, у которых заболевание не прогрессировало после нескольких курсов комбинированной терапии, с целью закрепления эффекта от лечения. Классическая модель заключается в сохранении одного из препаратов в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования заболевания, а альтернативная — в смене препарата для поддержания.
С развитием исследований и лечения Всемирная организация здравоохранения в 2003 году предложила рассматривать злокачественную опухоль как хроническое заболевание, а Международная конференция по молочной железе в Сан-Антонио в 2011 году еще больше подчеркнула концепцию «хронического заболевания» в лечении распространенного рака молочной железы. В результате необходимо изменить существующую стратегию лечения распространенного рака молочной железы на долгосрочное лечение и ведение как «хронического заболевания», что соответствует стратегии поддерживающей терапии.
Справедливо будет сказать, что в настоящее время существует консенсус в отношении концепции поддерживающей терапии. Однако необходимы более глубокие исследования того, как подходить к поддерживающему лечению, включая отбор пациентов и выбор протоколов.
Каких принципов следует придерживаться при проведении поддерживающей терапии
С развитием исследований в области молекулярной онкологии сегодня считается, что рак молочной железы больше не является единым заболеванием и может быть разделен на различные подтипы на основе генетического анализа или иммуногистохимии, которые имеют различные биологические характеристики и различные стратегии лечения.
В 2011 году группа экспертов Международной конференции по раку молочной железы в Санкт-Галлене достигла консенсуса по классификации тканей рака молочной железы на пять категорий в зависимости от статуса рецептора эстрогена, HER2 и Ki-67: люминальный А, люминальный В, HER2-положительный, трижды-отрицательный и другие специфические типы. Поэтому при лечении распространенного рецидивирующего метастатического рака молочной железы следует придерживаться принципа классификации в соответствии с молекулярным типированием.
Для гормонорецепторположительных больных раком молочной железы поддерживающая терапия после эффективной эндокринной терапии не подтверждена данными, но стала эмпирическим консенсусом клинических экспертов.
Для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы монотерапия трастузумабом может использоваться для поддерживающего лечения после первой линии лечения трастузумабом в комбинации с химиотерапией при наличии непереносимых побочных эффектов химиотерапии. Это обычная клиническая практика, эффективность которой была доказана в ряде клинических исследований.
Химиотерапия предпочтительна для пациенток с распространенным раком молочной железы с отрицательным HER2, отрицательным гормональным рецептором или положительным гормональным рецептором, но прогрессирующим после эндокринной терапии. Частая клиническая ситуация — пациентка с гормон-рецептор-негативным, HER2-негативным раком молочной железы, у которой через несколько лет после операции развиваются рецидивирующие метастазы, и в этот момент врач говорит ей, что она должна пройти химиотерапию, а пациентка сразу же спрашивает: «Доктор, как долго мне нужно проходить химиотерапию?».
У разных врачей на этот вопрос должны быть разные ответы: одни отвечают, что будут проводить химиотерапию в течение 4-6 месяцев, а затем прекратят и будут наблюдать, пока болезнь снова не прогрессирует; другие считают, что в настоящее время невозможно определить курс лечения и что он зависит от эффективности и переносимости. Какой из этих двух ответов правильный?
Основываясь на концепции «хронического заболевания» и «поддерживающего лечения» при распространенном раке молочной железы, некоторые предлагают модель лечения, которая больше соответствует целям лечения «хронического заболевания», заменяя первоначальный Это более последовательная модель лечения с целью «хронического заболевания», заменяющая первоначальную модель лечения «прекратить химиотерапию и ждать рецидива», и использующая «долгосрочную» стратегию лечения для достижения цели «продления жизни». Это означает, что для пациентов с распространенным раком молочной железы, которые подходят для химиотерапии, после шести-восьми циклов химиотерапии первой линии, оказавшихся эффективными, проводится эффективное поддерживающее лечение, чтобы отсрочить рецидив. После того как концепция поддерживающей химиотерапии установлена, встает вопрос о том, как выбрать режим поддерживающей химиотерапии.
Как разработать режим поддержания
Антрациклины Во времена, когда антрациклины были основным препаратом, исследователи Coates и др. сравнили эффективность 3 циклов химиотерапии доксорубицин + циклофосфамид (AC) с AC или циклофосфамид + метотрексат + флуороурацил + о-низон (CMFP) до прогрессирования заболевания. Из 305 пациентов, включенных в исследование, время до прогрессирования заболевания было значительно больше в группе с длительным курсом лечения, чем в группе с 3 циклами (6 месяцев против 3 месяцев), но преимущества в общей выживаемости получено не было.
В аналогичном исследовании Muss, Gregory, Ejlertsen и др. пациенты были рандомизированы в группы продленного лечения и прекращения лечения после 6-8 циклов химиотерапии на основе антрациклинов и показали замедление прогрессирования заболевания в группе продленного лечения. Безусловно, побочные эффекты, связанные с химиотерапией, были более выражены при продлении лечения по сравнению с прекращением лечения.
Эти исследования постоянно показывают, что продление химиотерапии улучшает время до прогрессирования заболевания. Первые результаты дают теоретическую поддержку поддерживающей терапии.
Паклитаксел и капецитабин По мере развития лекарственных препаратов паклитаксел и капецитабин, обладающие более мощной противоопухолевой активностью и относительно меньшей токсичностью, становятся более пригодными для длительного применения, и в ряде исследований сообщается о роли, которую они могут играть в поддерживающей терапии.
В исследовании GEICAM 2001-01 оценивалась эффективность полиэтиленгликолевого липосомального доксорубицина в поддерживающей терапии распространенного рака молочной железы. Исследователи использовали доксорубицин или эпирубицин в последовательной схеме с паклитакселом в качестве первой линии лечения, а затем разделились на группы поддержания и наблюдения. Результаты показали, что поддерживающее лечение значительно продлило медиану выживаемости без прогрессирования (PFS, 16,04 месяца против 9,96 месяца). Однако, учитывая способ введения, простоту применения и цену полиэтиленгликолевого липосомального доксорубицина, его широкое использование в клинике затруднено.
Исследование MANTA1
Оценить паклитаксел для поддерживающего лечения распространенного рака молочной железы. 459 пациентов с рецидивирующим метастатическим раком молочной железы были включены в исследование и рандомизированы в группы поддержания паклитаксела и наблюдения после 6-8 циклов химиотерапии первой линии доксорубицином или эпирубицином в комбинации с паклитакселом. Промежуточный анализ показал, что PFS в группе поддерживающей терапии паклитакселом и группе наблюдения составила 8 месяцев и 9 месяцев соответственно, что указывает на отсутствие преимущества в PFS и общей выживаемости (OS) при использовании антрациклинов в сочетании с паклитакселом в первой линии химиотерапии с последующими 8 циклами поддерживающей терапии паклитакселом.
По сегодняшнему мнению, исследование MANTA1 небезупречно. В исследовании использовалось дозирование паклитаксела каждые 3 недели, что не является оптимальным по сравнению с еженедельным дозированием паклитаксела. Кроме того, 60% пациенток с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы в исследовании получали эндокринную терапию в сочетании с химиотерапией, тогда как есть данные, что химиотерапия в сочетании с эндокринной терапией может снижать эффективность.
Мета-анализ
Более убедительные доказательства в пользу поддерживающей терапии получены в мета-анализе, проведенном Gennari et al. Данный анализ включал 11 рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием в общей сложности 2269 пациентов для анализа влияния продолжительности химиотерапии первой линии на PFS и OS при метастатическом раке молочной железы.
Все контрольные группы прошли фиксированное количество курсов лечения, а исследуемые группы были разделены в соответствии с дизайном протокола на.
① Та же схема химиотерапии, что и в контрольной группе, с продленным курсом лечения до прогрессирования опухоли;
② Та же схема химиотерапии, что и в контрольной группе, расширенная до фиксированного количества курсов;
(iii) Та же схема лечения, что и в контрольной группе, а затем другая поддерживающая схема (комбинированная или с одним агентом). Результаты показали, что увеличение продолжительности химиотерапии первой линии значительно улучшило OS пациентов, снизило смертность, связанную с опухолью, на 9% и значительно улучшило PFS; существенной разницы между различными схемами лечения не было.
Каков опыт лечения в Китае
Из-за гетерогенности онкологических пациентов это отражается не только в ответе на противоопухолевую терапию, но и в различиях в побочных эффектах. Поэтому отбор соответствующих пациентов и выбор подходящих схем поддерживающего лечения должны быть в центре внимания будущих исследований.
В центре авторов был проведен ретроспективный анализ применения перорального химиотерапевтического препарата капецитабина в качестве поддерживающей терапии у пролеченных пациентов. Анализ показал, что среди 64 пациентов с рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин + капецитабин или винкристин + капецитабин, те, кто завершил от четырех до шести циклов комбинированной терапии без прогрессирования, получили монотерапию капецитабином для поддерживающего лечения с медианой PFS 4,4 месяца.
Национальное многоцентровое клиническое исследование последующего поддерживающего лечения монотерапией капецитабином при метастатическом раке молочной железы, который не прогрессировал после химиотерапии первой линии капецитабин-содержащими схемами, инициированное авторами и профессором Сюй Бинхэ из Онкологической больницы Китайской академии медицинских наук, включало в общей сложности почти 2000 пациентов с PFS 12,8 месяцев при поддерживающем лечении одноагентным капецитабином. Эти исследования продемонстрировали возможные преимущества поддерживающей терапии пероральным препаратом капецитабином.