Первым шагом в экстракорпоральном оплодотворении — переносе эмбрионов (ЭКО-ЭТ) является получение достаточного количества ооцитов хорошего качества, однако пациентки с пониженным овариальным резервом (ПОР) часто испытывают трудности с получением идеальных ооцитов из-за плохого ответа на гонадотропины, что в конечном итоге приводит к снижению частоты наступления беременности. Исследования показали, что на долю пациентов с ДОР приходится 9-24% ЭКО. Поэтому способы улучшения функции овариального резерва у женщин с ДОР становятся все более актуальной темой исследований. С тех пор как в 1998 году Кассон стал пионером в использовании предварительного лечения дегидроэпиандростероном (ДГЭА) перед стимуляцией яичников, недавний опрос 196 центров ЭКО в 45 странах мира показал, что примерно 25,8% центров с определенным успехом используют ДГЭА в качестве предварительного лечения перед ЭКО для пациенток с плохим ответом яичников. В данной статье мы рассмотрим применение DHEA у пациенток с ДОР.1. Физиологические функции DHEADHEA является самым распространенным стероидом в кровообращении человека. Он поступает в циркуляцию в основном в форме сульфата ДГЭА (DHEA-S), который обладает слабым андрогенным действием и преобразуется в периферических тканях главным образом в тестостерон (Т) и эстрадиол (Е2) для оказания косвенного биологического воздействия. Циркулирующие уровни DHEA заметно снижаются с возрастом; уровень DHEA достигает пика у людей между 20 и 30 годами и снижается примерно на 2% в год после 30 лет, достигая минимума примерно от 10% до 20% от пика к 80 годам. Хотя прошло более 80 лет с тех пор, как Бутенандт впервые выделил и очистил ДГЭА в 1931 году, его физиологические функции и роль в яичнике до сих пор не до конца понятны. Несомненно то, что DHEA является важным гормоном-предшественником для синтеза стероидных гормонов в фолликуле, но биологические эффекты DHEA не ограничиваются предшественниками стероидных гормонов, а также могут защищать центральную нервную систему, препятствовать развитию нейродегенеративных заболеваний, улучшать депрессию и другие неблагоприятные настроения, регулировать и стабилизировать иммунитет организма, улучшать липидный обмен, предотвращать остеопороз и оказывать защитное действие на сердечно-сосудистую систему. 2. В 2000 году Кассон сообщил о первом исследовании применения DHEA у пяти пациенток с диагнозом «гипореактивность яичников», которые получали пероральный DHEA до введения гонадотропинов. Barad et al. сравнили циклы ЭКО до и после применения ДГЭА у 25 пациенток с ДОР и показали значительное увеличение количества ооцитов, переноса эмбрионов и оценки эмбрионов при применении ДГЭА, что позволяет предположить, что ДГЭА не только увеличивает количество ооцитов и эмбрионов, но и улучшает качество ооцитов и эмбрионов. Впоследствии Барад и др. сообщили о другом исследовании, включавшем 190 женщин с низкой функцией овариального резерва, принимавших DHEA, в котором 89 женщин в исследуемой группе принимали пероральный микронизированный DHEA в дозе 75 мг/день в течение 4 месяцев до начала ЭКО, и 101 женщина в контрольной группе, которые не принимали DHEA и сразу приступили к ЭКО. Несмотря на то, что контрольная группа была старше (41,6±0,4 лет против 40,0±0,4 лет), результаты показали значительно более высокий уровень клинической беременности в группе DHEA по сравнению с контрольной группой (28,1% против 10,9%, 95% ДИ 1,2-11,8, p<0,05). Хотя большинство имеющихся данных свидетельствуют о том, что применение DHEA увеличивает количество фолликулов и полученных яйцеклеток, улучшает качество фолликулов и повышает частоту наступления беременности, не хватает достаточных доказательств высокого уровня, основанных на медицинских данных. 2012 Мета-анализ, проведенный Bosdou по использованию андрогенов и модуляторов андрогенов у пациентов с гипофункцией яичников, показал, что трансдермальные пластыри с тестостероном увеличили (RD:15%, 95% CI:0.03-0.26) и количество живорождений (RD:0.11, 95% CI:0.003-0.22), но предварительный прием перорального DHEA не был связан с более высокими показателями беременности и живорождений. Кроме того, недавние исследования показали, что клиническая эффективность применения DHEA различается у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников с различными генотипами или подтипами FMR1. Поэтому нет однозначного ответа на вопрос, повышает ли применение DHEA или других андрогенных препаратов вероятность успешного ЭКО у женщин с низкой резервной функцией яичников.3. Механизм действия DHEA в улучшении результатов лечения у пациенток с ПНЯ: Субстрат синтеза стероидных гормонов DHEA является важным гормоном-предшественником для синтеза стероидных гормонов в фолликуле. Поэтому Mcnatty и др. предполагают, что ДГЭА является необходимым субстратом для синтеза стероидных гормонов в соответствии с теорией двух клеток и двух гонадотропинов. В циклах овуляции с экзогенным гонадотропином DHEA является предшественником до 48% тестостерона (T) в фолликулярной жидкости, который является веществом-предшественником для E2. Если DHEA аномально низкий, недостаток синтетических субстратов андростенедиона (A), T и E2 может привести к низкому уровню этих гормонов, которые играют важную роль в росте, созревании и овуляции фолликулов.3.2. Увеличение набора фолликулов Низкие дозы андрогенов могут увеличить набор фолликулов и способствовать росту и развитию фолликулов, точный механизм не совсем понятен, возможно, андрогены способствуют инсулиноподобному действию. В 1998 году Кассон и др. сообщили о мгновенном увеличении IGF-1 после 8 недель приема DHEA перед овуляторным циклом. Повышение уровня андрогенов в фолликулах также способствует секреции антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В гранулезными клетками. Уровень андрогенов в фолликулярной жидкости и уровень AR мРНК гранулезных клеток и мРНК рецептора ФСГ положительно коррелировали. Андрогены индуцируют выработку рецептора ФСГ гранулезных клеток и повышают чувствительность гранулезных клеток к ФСГ, тем самым способствуя синтезу эстрогенов и развитию фолликулов. Исходя из этих теорий, можно предположить, что улучшение клинических результатов после комбинированного применения ингибиторов ароматазы во время циклов овуляции у пациенток с низкой резервной функцией яичников может быть результатом индуцированной андрогенами выработки рецепторов ФСГ на гранулезных клетках. Другие исследования показали, что андрогены оказывают ингибирующее апоптоз действие и что пиковый период действия DHEA совпадает с циклом набора фолликулов.3.3. Андрогенный рецептор или другие неклассические пути воздействия Последние исследования показали, что андрогены могут действовать через андрогенный рецептор (AR) или через неклассические пути. Иммуногистохимические исследования подтвердили экспрессию АР в фолликулах человека, который высоко экспрессируется на поверхности антральных и ранних синусных фолликулов, а затем снижается, что может свидетельствовать о том, что андрогены играют важную роль в развитии фолликулов на этой стадии. Модель ARKO еще раз подтвердила важность AR, специфичного для гранулозы, в росте и развитии антрального фолликула и в предотвращении фолликулярной атрезии. обнаружили, что экспрессия AR в гранулозных клетках значительно увеличивается после культивирования гранулозных клеток in vitro с использованием DHEA. Поэтому можно предположить, что DHEA, как андрогенный агент, может участвовать в рекрутировании и росте фолликулов, повышая экспрессию AR или сигнализируя непосредственно андрогенному рецептору.3.4. Снижение эмбриональной анеуплоидии и частоты выкидышей Частота хромосомной анеуплоидии у человеческих эмбрионов увеличивается с возрастом. Это снижение анеуплоидии можно объяснить, по крайней мере частично, улучшением качества эмбрионов и повышением частоты беременностей. В исследовании случай-контроль, проведенном в 2007 году, у восьми пациенток, принимавших DHEA, с преждевременным созреванием яичников (POA) было выявлено значительно больше анеуплоидии у пожилых пациенток по сравнению с молодыми. В 2010 году в исследовании случай-контроль с соотношением 1:2 был проведен преимплантационный генетический скрининг (PGS) на хромосомы X, Y, 13, 16, 18, 21 и 22. Результаты показали, что применение DHEA значительно снижает количество и долю хромосомных анеуплоидий у эмбрионов, причем наиболее значительное снижение анеуплоидий происходит при краткосрочном применении DHEA (от 4 до 12 недель). Недавние исследования также показали, что применение DHEA снижает частоту выкидышей в дополнение к значительному снижению возрастной анеуплоидии.3.5. Улучшение микроокружения яичников Бесспорно, что с возрастом количество оставшихся фолликулов постепенно уменьшается, и принято считать, что одновременно снижается качество ооцитов, однако эффект от применения DHEA опровергает эту общепринятую теорию. Было обнаружено, что у молодых женщин с ДОР не наблюдалось увеличения эмбриональной анеуплоидии, хотя они также демонстрировали типичные признаки старения яичников; с другой стороны, Глейхер и др. показали, что добавление ДГЭА значительно снижает возрастную эмбриональную анеуплоидию. Поэтому можно предположить, что DHEA может трансформировать поврежденные, состарившиеся ооциты в молодые, но это маловероятно; тогда следует рассмотреть другую возможность: что покоящиеся, спящие ооциты в яичниках молодых пациенток с DOR, находящиеся в нерекрутированных примордиальных фолликулах, не являются действительно стареющими. Когда фолликулы рекрутируются, они попадают в овариальную среду, зависящую от возраста. Овариальная среда влияет на сегрегацию хромосом во время мейоза по мере старения женщины, увеличивая эмбриональную анеуплоидию. Увеличение анеуплоидии может быть вызвано исключительно дефицитом DHEA, или же это может быть связано с недостатком определенных ключевых компонентов в нормальной среде яичников, которые пока не известны. Исследование Бентова и др. на пожилых мышах со значительным увеличением числа фолликулов после введения митохондриального питательного вещества коэнзима Q10 (CoQ10) дает другую перспективу предположению о том, что микросреда стареет, а фолликулы нет. 3.6. регуляция Иммунологические эффектыВ исследовании Белгоросского и др. на мышах с DHEA-индуцированной каохсиунгемией было обнаружено, что DHEA увеличивает инфильтрацию Т-лимфоцитов в яичниках и избирательно увеличивает CD4+ Т-клетки и уменьшает CD8+ Т-лимфоциты.Такие же результаты были обнаружены в исследовании Лучетти и Сандера и др. В последнем исследовании было также обнаружено, что фактор некроза опухоли-α ( TNF-α) также увеличился в то же время, а CD4+, CD8+ Т-лимфоциты и TNF-α, несомненно, участвуют в развитии аутоиммунного заболевания. Исследование Ши и др. показало, что андрогены значительно улучшали состояние мышей с аутоиммунной преждевременной недостаточностью яичников, так же как и глюкокортикоиды. Поскольку умеренные дозы андрогенов имеют меньше побочных эффектов и лучше соблюдаются, чем глюкокортикоиды, андрогены могут быть эффективным средством лечения аутоиммунного бесплодия.4. Применение DHEA и побочные эффекты Большинство центров ЭКО в настоящее время рекомендуют 75 мг микронизированного DHEA ежедневно, но продолжительность приема варьируется. Степень, в которой использование ДГЭА увеличивало кумулятивные показатели беременности, положительно коррелировала с продолжительностью лечения, и наиболее быстрое увеличение количества беременностей было обнаружено после 2 месяцев непрерывного приема ДГЭА, а пик наступал после 4-5 месяцев приема. Центр репродукции человека в Нью-Йорке, США, рекомендует пациенткам с ДОР принимать DHEA не менее 6 недель, а более молодым пациенткам - дольше. У этого препарата относительно редко встречаются побочные эффекты, в основном связанные с андрогенами, такие как акне, рост волос на лице и низкий голос, хотя Карп и др. также сообщили об одном случае судорог у пациента, принимавшего DHEA. Долгосрочная безопасность применения DHEA остается неизвестной, но основная проблема заключается в том, что DHEA как предшественник андрогенов может привести к увеличению эстрогенных или андрогенных злокачественных опухолей.В настоящее время DHEA используется в репродуктивной сфере по редким показаниям (orphanindications), и многие центры репродукции требуют от пациентов подписать форму информированного согласия перед использованием этого препарата.5. Перспективы: Существует множество различных методов лечения, используемых клиницистами для пациентов с низким ответом яичников при ЭКО, и добавка DHEA, безусловно, является одним из наиболее широко используемых. К сожалению, на сегодняшний день, за исключением небольшого проспективного рандомизированного контролируемого исследования Wiser et al. (уровень доказательности 1), исследования эффективности DHEA в основном имеют низкий уровень доказательности. Поэтому существует острая необходимость в проведении многоцентровых рандомизированных проспективных контролируемых исследований с большой выборкой. Учитывая отсутствие достаточных данных, подтверждающих клиническую эффективность DHEA, его широкое применение пока не может быть полностью рекомендовано, однако это нисколько не ослабило энтузиазма в отношении его использования в центрах ЭКО по всему миру. Это связано не только с тем, что он может значительно снизить дозу относительно дорогих препаратов, стимулирующих овуляцию, и улучшить показатели беременности, но, что более важно, если предположение о том, что микросреда яичников стареет, а ооциты нет, однажды окажется верным, то это, несомненно, даст большую надежду на наступление беременности у пациенток с ДОР. Можно ожидать значительного продления репродуктивного возраста путем реконструкции овариальной среды у молодых людей, и DHEA может стать первым препаратом для "омоложения" яичников.