Лечение субклинических заболеваний щитовидной железы Под субклиническим заболеванием щитовидной железы понимается состояние, при котором уровень ТТГ в сыворотке крови аномально повышен (субклинический гипотиреоз) или понижен (субклинический гипертиреоз), а концентрация тиреоидных гормонов в периферической крови остается в пределах лабораторного референсного диапазона. Это отклонение в функциональных пробах щитовидной железы очень часто встречается в популяции и подробно обсуждается в учебниках и обзорных статьях. За период 1986-2001 гг. по индексу Pub Med было выявлено 19 статей о субклиническом гипотиреозе и 8 статей о субклиническом гипертиреозе (ограничено названиями и обзорами) (можно найти больше статей, если они доступны по всей области обзора). Данная статья посвящена спорному вопросу о том, нуждаются ли пациенты с этим отклонением в лечении. Заключение Если пациент с субклиническим заболеванием щитовидной железы желает лечиться после адекватного обследования и правильного информирования о заболевании и его лечении, то лечение должно быть назначено. Независимо от того, выберет ли пациент лечение или нет, в дальнейшем важно регулярно проходить обследования. Практические шаги При работе с субклиническими заболеваниями щитовидной железы необходимо придерживаться следующих пунктов. Некоторые указания и подробное описание отдельных моментов приведены ниже. При работе с субклиническими заболеваниями щитовидной железы необходимо придерживаться следующих пунктов 1. Обследование через несколько месяцев (например, через 3 месяца) для установления диагноза. 2. Установление подтипа заболевания на основании таксономической классификации заболевания. 3. Клинические признаки и симптомы заболевания. 4. Состояние других факторов риска и заболевания, наличие или отсутствие длительного действия факторов риска и оценка прогноза. 5. Расскажите пациенту о заболевании и о том, следует ли ему пройти курс лечения или продолжить наблюдение. 6, Уважать решение пациента. 7. Последующее наблюдение. Субклинические заболевания щитовидной железы и тяжелые заболевания Преходящие нарушения уровня ТТГ в сыворотке крови часто встречаются у госпитализированных пациентов, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями, и в течение некоторого времени во время восстановления после болезни. Это может быть связано как с самим заболеванием, так и с приемом лекарств. Диагностировать субклиническое заболевание щитовидной железы и начать лечение в таких случаях невозможно. Преходящее субклиническое заболевание щитовидной железы Часто субклиническое заболевание щитовидной железы имеет ту же причину, что и открытое заболевание щитовидной железы, и лечится аналогично. Как и в случае с открытыми заболеваниями щитовидной железы, важно оценить вероятность преходящего состояния, прежде чем начинать пожизненное медикаментозное лечение или проводить вредную терапию. Необходимо исключить подострый и немой тиреоидит, а также оценить возможность нарушений, связанных с избыточным потреблением йода или приемом лекарств. Субклинические аномалии щитовидной железы часто встречаются в течение первого года после терапии радиоактивным йодом и хирургического лечения щитовидной железы, не требуя при этом пожизненного или длительного лечения. Общие причины субклинического гипотиреоза Спонтанный субклинический гипотиреоз относительно часто встречается в популяции и чаще всего возникает у людей с высоким потреблением йода. Пациентов можно разделить на два основных подтипа: с выявляемыми антитиреоидными антителами в сыворотке крови (TPO-Ab и/или Tg-Ab) и с невыявляемыми антителами. У пациентов с положительными антителами к щитовидной железе, предположительно вызванными аутоиммунным тиреоидитом, наиболее вероятно развитие прогрессирующей тиреоидной недостаточности, причем у 5-10% пациентов в год она переходит из субклинического состояния в явный гипотиреоз. Обычно при этом наблюдается повышенный уровень ТТГ в сыворотке крови и отрицательные тиреоидные антитела, механизм возникновения которых неизвестен. У этих пациентов могут быть различные подтипы аутоиммунного заболевания с преобладанием Т-клеточного ответа. Частота аутопсий с гистологическими изменениями тиреоидита значительно выше, чем частота положительных образцов сыворотки крови в популяции, однако могут быть задействованы и другие патогенетические механизмы. Риск прогрессирования этого подтипа в открытое заболевание щитовидной железы несколько ниже (около 2% в год). Зная, что существует риск прогрессирования заболевания, важно проводить регулярные обследования, особенно у пациентов, которые еще не получали лечения. С другой стороны, мы не считаем, что лечение следует начинать раньше времени только потому, что существует риск прогрессирования заболевания. Основным основанием для принятия решения о необходимости лечения должно быть текущее состояние пациента. Если текущее состояние недостаточно серьезно для того, чтобы начать лечение, то оно будет начато только при обнаружении прогрессирования заболевания. Последующее наблюдение необходимо независимо от того, проводится лечение сейчас или нет. Если раннее лечение остановит прогрессирование снижения функции щитовидной железы и стабилизирует некоторые физиологические регуляции ее функции, то это будет важным обоснованием для раннего лечения. Снижение уровня тиреоидных антител часто наблюдается при применении заместительной терапии Т4, однако клинически значимые контролируемые исследования в этой области отсутствуют. Общие причины субклинического гипертиреоза Важная и основная причина субклинического гипертиреоза существенно зависит от уровня потребления йода в популяции. В популяциях с умеренным или умеренно низким потреблением йода (средняя экскреция йода с мочой 25-120 мг/24 ч) или у пациентов, потребление йода у которых в последние десятилетия было настолько низким, основной причиной субклинического гипертиреоза являются функционально автономные узлы щитовидной железы. В этих районах субклинический гипертиреоз встречается чаще, чем субклинический гипотиреоз, с распространенностью 5-10% у лиц старше 60 лет. С другой стороны, спонтанный субклинический гипертиреоз не распространен в районах с высоким потреблением йода, а если он и возникает, то в основном из-за высоких доз Т4, принимаемых пациентом для лечения гипотиреоза, уменьшения размеров узлов щитовидной железы или для предотвращения рецидива ранее перенесенного рака щитовидной железы. Аргументы в пользу и против лечения субклинического заболевания щитовидной железы Основные аргументы в пользу лечения 1. При субклиническом заболевании щитовидной железы изменения уровня ТТГ в сыворотке крови не полностью компенсируют функцию щитовидной железы, а у отдельных пациентов действие периферических тиреоидных гормонов не соответствует норме. 2. Субклиническое заболевание щитовидной железы может быть связано с нарушением функции других органов, и лечение дисфункции щитовидной железы может обратить вспять это нарушение. 3. субклиническое заболевание щитовидной железы может повышать долгосрочный риск развития серьезных дисфункций. 4. Лечение субклинических заболеваний щитовидной железы обычно не вызывает осложнений и, как и в случае с наблюдательным контролем, является недорогим для контроля бремени заболевания. 5. Спонтанное устранение большинства типов субклинических заболеваний щитовидной железы крайне маловероятно. 6. Нарушение функции щитовидной железы матери во время беременности повышает риск для плода. Основные аргументы против лечения 1. Значительная часть пациентов не чувствует себя лучше, чем раньше, несмотря на лечение. 2. Лечение обычно предполагает пожизненный прием лекарств (субклинический гипотиреоз). 3. лечение может вызывать значительные побочные эффекты (субклинический гипертиреоз). 4. долгосрочный риск развития субклинических заболеваний щитовидной железы может зависеть от других факторов риска, и у некоторых подтипов пациентов этот риск относительно низок. 5. Необходимо провести большое количество исследований для уточнения важности этого заболевания и связанных с ним рисков, а также преимуществ долгосрочного лечения. 6. Субклиническое заболевание щитовидной железы встречается очень часто, и для такой распространенной дисфункции необходимо иметь адекватные доказательства необходимости лечения, прежде чем его можно будет узаконить. Многие аргументы в отношении субклинического гипертиреоза и гипотиреоза схожи. Хорошо известно, что изменение уровня ТТГ в сыворотке крови свидетельствует о нарушении функции щитовидной железы, даже если периферические показатели тиреоидных гормонов находятся в пределах лабораторного референсного диапазона. Средние концентрации Т4 и Т3 значительно изменялись при сравнении пациентов со здоровыми людьми или при измерении сывороточных тиреоидных гормонов до и после нормализации уровня ТТГ в сыворотке крови в результате лечения. Диапазон изменения концентраций тиреоидных гормонов в сыворотке крови был значительно меньше лабораторного референсного диапазона. Таким образом, в пределах лабораторного референсного диапазона существует большая возможность изменения значений концентрации Т3 и Т4 от нормальных до аномальных. Время перехода от субклинического к открытому гипотиреозу (значения Т4 или Т3 за пределами референсного диапазона) у разных людей сильно варьирует в зависимости от того, насколько высоки или низки нормальные уровни Т4 и Т3 у каждого человека в пределах лабораторного референсного диапазона]. Сывороточный TSH более чувствителен (в 10 раз) к изменениям функции щитовидной железы, чем сывороточный T4. Таким образом, TSH отклоняется от референсного диапазона раньше, чем T4 или T3, и может указывать на тип субклинического заболевания щитовидной железы. Клинические исходы при легком тиреоидном заболевании При легком или умеренном нарушении уровня тиреоидных гормонов (для отдельного человека) могут наблюдаться небольшие изменения периферических эффектов тиреоидных гормонов. По сути, субклиническое заболевание щитовидной железы ничем не отличается от открытого, но протекает в относительно легкой форме. Поэтому клиническая картина та же, но в меньшей степени. Тщательный мониторинг функции сердца показывает, что как при субклиническом гипертиреозе, так и при гипотиреозе возможны нарушения сердечной функции, которые могут быть обратимы при лечении. Неконтролируемое исследование показало высокую распространенность повышенного внутриглазного давления у пациентов с субклиническим гипотиреозом, которое было обратимо при лечении. Другая важная роль тиреоидных гормонов — влияние на функции мозга и нервно-мышечной системы. В одностороннем слепом плацебо-контролируемом исследовании Jaeschke et al. снизили средний уровень ТТГ с 12,1 до 4,lmU/L у 15 (16 в контрольной группе) пожилых людей, принимавших Т4 более 6 месяцев. В этом исследовании применялся ряд опросников и тестов когнитивного функционирования, и результаты показали, что лечение было эффективным, но общие психометрические показатели памяти были только статистически значимыми ( p=0.01). Это улучшение соответствовало разнице в 8,7 балла по тесту IQ. Авторы, выступающие за выжидательную позицию у пациентов среднего и пожилого возраста с субклиническим гипотиреозом, видят в этом ограниченную значимость. Кроме того, пациенты, находящиеся в состоянии ожидания, должны проходить такое же количество контрольных исследований и анализов крови, как и пациенты лечебной группы. Учитывая относительно недостаточную дозу Т4 в этом исследовании, физиологические свойства Т4, а также недорогую заместительную терапию Т4 и наблюдаемое влияние на память, трудно согласиться с выводами, к которым они пришли. Мы считаем, что выжидательная позиция должна быть на усмотрение пациента с известным заболеванием, а не на усмотрение врача и системы здравоохранения. Долгосрочные факторы риска, связанные с субклиническим заболеванием щитовидной железы Одной из основных проблем субклинического гипотиреоза является риск развития атеросклероза. Субклинический гипотиреоз часто ассоциируется с изменением уровня атерогенных липидов в сыворотке крови, а при применении заместительной терапии Т4 наблюдаются небольшие изменения уровня атерогенных липидов, включая небольшое снижение уровня общего холестерина в сыворотке крови (0,2-0,4 ммоль) и снижение уровня холестерина ЛПНП. Крупных популяционных интервенционных исследований, демонстрирующих влияние заместительной терапии на сосудистые заболевания и смертность, не существует. В исследовании Whickham, посвященном 20-летнему наблюдению, не было выявлено значимой связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями и субклиническим гипотиреозом. С другой стороны, в недавнем голландском исследовании группы пожилых женщин частота развития инфаркта миокарда, осложненного субклиническим гипотиреозом, оказалась такой же, как и при наличии других известных факторов риска, таких как: гиперхолестеринемия, гипертония, курение и диабет. Основная проблема субклинического гипертиреоза заключается в том, что он является долгосрочным фактором риска развития фибрилляции предсердий и остеопороза. Анализ данных Framing ham показал трехкратное увеличение частоты возникновения фибрилляции предсердий у участников с уровнем ТТГ в сыворотке крови <0,1 мМЕ/л. Тиреоидные гормоны способствуют преобразованию костной ткани, и во многих исследованиях оценивалась связь между субклиническим гипертиреозом и остеопорозом. Транслокационный анализ длительного подавления ТТГ путем приема Т4 не выявил влияния на костную массу у женщин в пременопаузе, тогда как у женщин в постменопаузе наблюдалась дополнительная потеря костной массы на 0,91% в год. Два контролируемых интервенционных исследования показали, что у женщин в менопаузе субклинический гипертиреоз, вызванный многоузловым зобом, может быть уменьшен с помощью лечения, тогда как без лечения происходит потеря около 2% минералов в костной ткани в год. Имеются данные о том, что субклинический гипертиреоз с уровнем ТТГ в сыворотке крови < 0,lmU/L может оказывать пагубное воздействие на пациентов. Критические значения TSH (0,1-0,4 мМЕ/л) таковыми не являются. Лечение субклинического гипотиреоза Заместительная терапия тироксином может применяться в прямом соответствии с правилами лечения открытого гипотиреоза и использоваться для нормализации уровня ТТГ в сыворотке крови путем корректировки дозы Т4. Диапазон референсных значений ТТГ может варьировать в зависимости от метода измерения и популяции. При обследовании населения Дании у 95% людей, не имевших ранее заболеваний щитовидной железы и имевших нормальные результаты УЗИ и анализа на TPO-Ab, референсные значения составили от 0,4 до 3,6 мМЕ/л. За более широкие лабораторные референсные диапазоны обычно принимается верхняя граница в 4 или 5 мМЕ/л, при превышении которой диагностируется субклинический гипотиреоз. В процессе лечения Т4 корректируется в небольших дозах для стабилизации уровня ТТГ в пределах 0,8-2,5 мМЕ/л, а затем для пожизненного контроля функция щитовидной железы регулируется ежегодно. Лечение субклинического гипертиреоза Терапия радиоактивным йодом должна быть выбрана для пациентов с многоузловым зобом и одиночной аденомой ЩЖ. Однако риск развития сопутствующих заболеваний при этом выше, чем при использовании T4 для лечения субклинического гипотиреоза. Примерно у 10-20% пациентов после 5 лет терапии радиоактивным йодом развивается гипотиреоз, а у 1-2% может развиться болезнь Грейвса вследствие активации аутоиммунитета рецепторов TSH. Преимуществом терапии радиоактивным йодом при зобе является уменьшение размеров щитовидной железы (примерно на 50% через 1-2 года). Если назначаются низкие дозы антитиреоидных препаратов, то их необходимо поддерживать пожизненно. Выводы Субклинический гипотиреоз и субклинический гипертиреоз - это функциональные отклонения, которые не имеют четкого определения, но существует континуум между легким или умеренным гипотиреозом или гиперфункцией и открытым заболеванием щитовидной железы. Многие пациенты с субклиническим гипотиреозом не имеют явных признаков и симптомов заболевания и не ощущают никаких изменений при лечении Т4. Однако у четверти - половины пациентов после нормализации уровня ТТГ в сыворотке крови улучшается общее самочувствие, а объективные тесты показывают улучшение функции памяти. Факторы риска атеросклероза также несколько улучшаются при лечении, а недавние популяционные исследования пожилых женщин показали, что субклинический гипотиреоз может быть независимым фактором риска инфаркта миокарда, таким же серьезным, как гипертония, гиперлипидемия, курение и сахарный диабет. Побочных эффектов заместительной терапии Т4 немного. Субклинический гипертиреоз может влиять на состояние здоровья и проявляться суправентрикулярными преждевременными сердечными сокращениями. Этим может объясняться трехкратное увеличение риска развития фибрилляции предсердий. У женщин в постменопаузе повышен риск развития остеопороза, при этом минеральная плотность костей может увеличиваться на фоне лечения. Пациенты с подавленным уровнем ТТГ в сыворотке крови из-за автономных узлов должны получать лечение радиоактивным йодом. Заместительная терапия Т4 при гипотиреозе должна проводиться с надлежащим контролем дозы для предотвращения передозировки. Терапия Т4 с полным подавлением уровня ТТГ в сыворотке крови ограничивается пациентами с раком щитовидной железы с высоким риском рецидива. После лечения необходимо длительное наблюдение. Некоторые пациенты не желают проходить длительное лечение, и в таких случаях тиреоидный статус и другие факторы риска должны контролироваться с помощью биохимических тестов и клинических признаков в зависимости от заболевания. Признано, что во избежание чрезмерных затрат при лечении следует избегать использования комбинированных препаратов. Однако в настоящее время многие пожилые пациенты (по крайней мере, в Дании) используют для улучшения своего здоровья ряд дорогостоящих натуральных препаратов, отпускаемых без рецепта, эффективность которых неясна и не подтверждена научной литературой. Если у таких пациентов наблюдается аномальное повышение уровня ТТГ в сыворотке крови, то, несомненно, им следует немедленно назначить заместительную терапию Т4 для нормализации функции щитовидной железы.