Ожирение — это «дом» хронического воспаления низкой степени тяжести, которое является «супервиновником» многих метаболических заболеваний, таких как диабет 2-го типа (дефекты инсулиновых рецепторов), гипертония и атеросклероз. Хотя вопрос о том, является ли ожирение самостоятельным заболеванием, до сих пор остается спорным, оно получило широкое признание как фактор риска развития многих заболеваний. Однако причины ожирения до сих пор не до конца понятны, и остается много нерешенных проблем, связанных с механизмом развития заболеваний, вызываемых ожирением. Определение ожирения оспаривается, и существующий индекс массы тела (ИМТ) учитывает только вес на единицу площади, не принимая во внимание долю жировой ткани, не говоря уже о доле висцерального жира, что приводит к тому, что высокий ИМТ считается «здоровым», а нормальный ИМТ — «нездоровым» и другим аномалиям. В результате высокий ИМТ оказывается «здоровым», а нормальный ИМТ — «нездоровым» и другие аномалии. Исследования ожирения являются ключом к лечению различных хронических заболеваний и поэтому оказались в центре внимания специалистов. В то же время метаболические синдромы, вызванные ожирением, разнообразны и всеобъемлющи, а потому трудно поддаются молекулярно-патологическому изучению. Ниже приводится список последних литературных данных и в сочетании с нашими результатами поочередный перечень и конкретный анализ десяти «вопросов без ответов», связанных с ожирением и его осложнениями. Является ли ожирение эволюционным признаком? Жир — важнейшее энергетическое хранилище организма, способное гарантировать способность организма противостоять голоду и холоду. Некоторые животные, впадающие в спячку, в долгие зимние месяцы не едят и не пьют, все полагаются на запасы жира в организме для обеспечения энергией. С этой точки зрения ожирение, очевидно, дает впадающим в спячку животным определенное преимущество в выживании, без достаточных жировых запасов животные, конечно, не смогут пережить долгую зиму. Аналогичным образом, другим не впадающим в спячку животным и человеку также необходимо большое количество жира для отвода тепла во время зимовки. Исходя из этого, ожирение представляется консервативным эволюционным признаком, распространенным среди людей и животных. Однако спячка является скорее видовым признаком, чем врожденной чертой человека, поскольку триггер, вызывающий спячку, — пролил-эндорфины, выделенные из крови спящих животных, — у человека отсутствуют. Однако археологические данные свидетельствуют о том, что человек, возможно, зародился в тропиках и постепенно распространился в умеренные, субтропические и бореальные регионы, а черты ожирения скорее являются адаптацией организма к температуре окружающей среды. Отсюда легко понять, почему африканцы в целом худые, европейцы — преимущественно толстые, а азиаты — умеренно сложенные. Однако у современных людей к занятиям в помещении температура окружающей среды на жировую и тонкую регуляцию организма ослабевает, телосложение людей должно быть все более и более приближенным. Однако на самом деле все обстоит не так. Согласно «гипотезе экономного гена», в процессе эволюции человека из-за нехватки пищи и трудностей с ее поиском у людей, страдающих ожирением, было больше шансов пережить голод. При современном изобилии продуктов питания ген бережливости продолжает работать, делая людей все толще и толще. Однако эта гипотеза не получила всеобщего признания и даже подверглась критике. Во-вторых, может ли ожирение передаваться по наследству? Действительно, рост людей сильно варьируется, но среди потомства семей, страдающих ожирением, доля тучных людей значительно выше. Исследования показывают, что если оба родителя страдают ожирением, то 80% детей также будут страдать ожирением; у родителей с нормальным весом доля детей с ожирением составляет менее 10%. Ожирение или некоторые наследственные синдромы ожирения и несиндромальное ожирение являются основными признаками. У пациентов с рано начавшимся ожирением 7% несут гены, например FTO, с точечными мутациями. По-видимому, ожирение контролируется полиморфизмами в генах, связанных с аппетитом и метаболизмом. По данным 2006 года, выявлен 41 полиморфный генный локус, связанный с ожирением. Например, носители двух генов FTO весят в среднем на 3-4 кг больше, чем не носители, и имеют в 1,67 раза повышенный риск развития ожирения. Однако вклад генетических факторов в развитие ожирения в разных популяциях сильно различается и составляет 6-85%. Это свидетельствует о том, что ожирение является сложным количественным генетическим признаком, включающим большое количество генов, и отбор ключевых генов-мишеней станет основным направлением исследований в области геномики ожирения в ближайший период времени. В-третьих, есть ли ожирение? В толпе можно заметить, что и не едящие много люди обязательно будут страдать ожирением, также не едящие меньше на более худых. Однако питание и ожирение, очевидно, имеют неразрывную связь, особенно диета с высоким содержанием жиров и сахара, скорее всего, приведет к ожирению. Поэтому правильнее говорить о том, что ожирение должно быть результатом комбинированного воздействия семейной генетики ожирения плюс диеты с высоким содержанием жиров и сахара. С точки зрения метаболической регуляции, в организме изначально существует набор совершенных систем ощущения голода и сытости, позволяющих гибко регулировать аппетит. Например, лептин (leptin) отвечает за передачу сигналов сытости, что может привести к снижению аппетита. Люди, страдающие ожирением, обычно имеют повышенный аппетит, значит, в их организме нарушен сигнальный путь лептина? Переедание может воздействовать на IKKβ, вызывая сигналы от Toll-подобных рецепторов (TLR) и стресс эндоплазматического ретикулума (ER), что активирует NF-κB, запускает функцию макрофагов и продуцирует провоспалительные цитокины, способствующие гибели адипоцитов. В свою очередь, гибель адипоцитов стимулирует синтез провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, еще больше активируют макрофаги. В этом процессе активация NF-κB и синтез провоспалительных цитокинов могут блокировать секрецию лептина — «ингибитора ожирения», а ингибирование лептинового сигнального пути может привести к ожирению. Насыщенные жирные кислоты могут быть активаторами иммунной системы, а спонтанное воспаление у людей с ожирением является результатом действия насыщенных жирных кислот. Было установлено, что насыщенные жирные кислоты действуют через печеночную секрецию белка FetA, который связывается с Toll-подобным рецептором 4 (TLR4). Однако данные последних клинических исследований свидетельствуют о том, что насыщенные жирные кислоты не повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимы дальнейшие исследования. В-четвертых, что первично — ожирение или воспаление? Как правило, ожирение, вызванное диетой, по крайней мере, активирует лептиновый путь, который сигнализирует гипоталамусу о сытости, тем самым снижая аппетит и уменьшая потребление пищи. Так возможно ли, что люди, страдающие ожирением, налегают на еду потому, что лептиновый путь заблокирован? Это подводит нас к ключевому вопросу об ожирении: что первично — ожирение или воспаление? То, что ожирение провоцирует воспаление, — бесспорный факт, но то, что воспаление вызывает ожирение, не является окончательным. Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, тесно связано с системным воспалением низкой степени и инсулинорезистентностью. Последние данные свидетельствуют о том, что аналогичное явление существует и в гипоталамусе, который способствует набору веса, нарушая сигнализацию лептина и инсулина. Поэтому была выдвинута гипотеза о том, что гипоталамическое воспаление является возбудителем ожирения. Новизна этой гипотезы заключается в четком разграничении гипоталамического воспаления и воспаления, вызванного ожирением, которое вполне может быть спровоцировано и другими факторами, не связанными с ожирением. Инсулинорезистентность подразделяется на физиологическую и патологическую. Когда организм сталкивается с патогенной инфекцией, иммунная система должна затратить большое количество энергии для уничтожения возбудителя, а инсулинорезистентность может быть использована для снижения эффективности ассимиляции глюкозы в гликоген, т.е. способствовать расходованию энергии и снижать ее накопление. При повреждении инсулиновых рецепторов в той или иной степени снижается или даже утрачивается чувствительность организма к инсулину, что приводит к развитию сахарного диабета 2-го типа. В-пятых, по определению ИМТ ожирение должно быть нездоровым? В США 10% людей с ИМТ «ожирение» метаболически здоровы, у них больше подкожного жира, чем висцерального, больше доля мышц, выше степень физического комфорта, гиперинсулинемия и небольшой сердечно-сосудистый риск, но чувствительность к инсулину и уровень глюкозы в крови в норме. Напротив, 8% людей с «нормальным» ИМТ метаболически нездоровы, имеют избыток висцерального жира, связанную с ним потерю мышечной массы, снижение комфортности тела, различные хронические заболевания, включая диабет, инсулинорезистентность, воспаление, высокий риск сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Это говорит о том, что ожирение, определяемое по ИМТ, бывает как «здоровым», так и «нездоровым», и что нельзя приравнивать ожирение или нормальный ИМТ к нездоровому или здоровому. Хотя некоторые люди используют «индекс размеров тела» (ИРТ) для определения ожирения или избыточного веса, однако признанных количественных показателей для определения «нездорового» ожирения пока не существует. В-шестых, избыточный вес или ожирение почему могут снизить смертность? Первые исследования показали, что ожирение обратно связано со смертностью от болезней сердца, ишемической болезни сосудов, болезней почек и других хронических заболеваний. Исследования показали, что легкая степень ожирения (ИМТ 30-34,9) никак не связана со смертностью, в то время как смертность людей с избыточной массой тела значительно снизилась. В другом исследовании также было показано, что при ИМТ с избыточной массой тела или ожирением смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и диабета была ниже, чем при нормальном ИМТ. С одной стороны, ИМТ не отражает долю висцерального жира, а избыток висцерального жира является истинной причиной инсулинорезистентности, диабета, гиперлипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний. С другой стороны, накопленный в организме жир может обеспечивать пожилых и ослабленных людей энергией, необходимой для борьбы с патогенными микроорганизмами при заболевании. Кроме того, если страдающие ожирением люди с диабетом будут уделять больше внимания диете и физическим упражнениям, то состояние организма, скорее всего, придет в норму. В-седьмых, накопленный организмом жир — как его расходовать? Для хранения жира в организме, будь то подкожный или висцеральный жир, необходимо полагаться на митохондрии в жировых клетках для окислительного расщепления. Адипоциты в бурой жировой ткани содержат большое количество митохондрий и поэтому обладают высокой способностью к выведению жира. Адипоциты белой жировой ткани содержат лишь небольшое количество митохондрий и поэтому слабо участвуют в липолизе. Однако под воздействием внешних факторов (например, холода) белая жировая ткань может превращаться в светло-коричневую, и ее способность к липолизу соответственно возрастает. Если объем жира превышает способность к его выведению, организм вынужден задействовать иммунную систему для удаления лишнего жира, вызывая тем самым хроническое воспаление низкой степени тяжести. Что касается того, как жир провоцирует воспаление, то предполагается, что одним из синергетических факторов, помимо жирных кислот, являются бактериальные липополисахариды, и в настоящее время собираются новые доказательства. Восьмых, почему ожирение является фактором высокого риска развития многих заболеваний? Одна проблема — воспаление, вызванное ожирением; другая — сердечно-сосудистые заболевания, диабет и рак, вызванные воспалением. Молекулярная патология «последствий воспаления» до сих пор не выяснена. По-видимому, в этом процессе существует «множество причин и следствий», и выяснение деталей находится в центре внимания современных исследований. Почему воспаление может вызывать так много заболеваний? Если связать воспаление с окислительным и нитрозильным стрессом, то, по-видимому, можно первоначально объяснить описанный выше феномен «множества причин и следствий». Например, гены, связанные с сигнальными путями воспаления, могут мутировать в результате окисления, опосредованного реактивными кислородными парами, а белки-рецепторы, входящие в этот путь, могут быть инактивированы в результате нитрозирования, опосредованного реактивными кислородными парами в сочетании с реактивными азотными парами. Таким образом, мутация генов и инактивация белковых модификаций могут быть основным механизмом воспаления как фактора риска развития различных заболеваний, что требует дальнейшего подтверждения. IX. Почему иммунная система атакует собственную жировую ткань? При избытке жира, который не может быть израсходован, организм принимает жир за «проникающие» патогены, такие как бактерии или грибки, и использует клеточную иммунную систему (в основном макрофаги) для их удаления. В ходе этого процесса в больших количествах синтезируются такие цитокины, как фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа) и интерлейкины-6, 8 и 18, что приводит к системному воспалению, затрагивающему широкий спектр эндотелиальных клеток и другие системы органов. Интерлейкин-6 в прошлом считался провоспалительным цитокином, однако недавно было установлено, что он подавляет синтез фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-1, что проявляет противовоспалительный эффект. Кроме того, интерлейкин-6 в больших количествах вырабатывается при физической нагрузке. Поэтому было высказано предположение, что интерлейкин-6 может являться цитокином «обратной связи», подавляющим чрезмерное воспаление. X. Может ли антихроническое низкоградиентное воспаление лечить ожирение? Простой способ избежать ожирения заключается в поддержании энергетического баланса, т.е. поступление и расход должны быть примерно равны. Поэтому диета и физические упражнения должны поддерживать пропорциональную цифру «без двух вариантов». Для людей, у которых уже есть симптомы ожирения, помимо снижения веса важно также подавить хроническое низкосортное воспаление, которое может привести к различным хроническим заболеваниям, вызванным воспалением, таким как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные заболевания, нейродегенеративные заболевания и рак. Кроме того, если гипотеза о том, что воспаление гипоталамуса вызывает ожирение, подтвердится, то для профилактики и лечения ожирения потребуется противовоспалительная терапия (например, аспирин, тамсулозин). Недавние исследования показали, что эритропоэтин (ЭПО) оказывает противовоспалительное действие на белую жировую ткань и может быть потенциальным препаратом против хронического воспаления низкой степени тяжести.