Применение агонистов пероксисомного пролифератора-активируемого рецептора (PPAR-γ), тиазолидиндионов, стало одним из главных достижений в лечении диабета 2 типа в последние годы. Однако в последние годы появились сообщения о тенденции к ухудшению ГО у пациентов с сахарным диабетом и комбинированной офтальмопатией Грейвса (ГО) после применения тиазолидиндионов [1-4], поэтому взаимосвязь между PPAR-γ и развитием офтальмопатии Грейвса привлекает все большее внимание. PPAR-γ является важным фактором, регулирующим экспрессию генов адипоцитов и их дифференцировку, причем его экспрессия происходит на этапе предифференцировки адипоцитов, до транскрипционной активации большинства генов адипоцитов. Во время дифференцировки адипоцитов уровень экспрессии PPAR-γ увеличивается за счет регуляции по положительной обратной связи, достигая пика во время формирования зрелых адипоцитов. Активация PPAR-γ в конечном итоге может привести к активации генов, связанных с терминальной стадией дифференцировки жировой ткани. Трансфекция фибробластов мыши (NIH3T3) ретровирусным экспрессионным вектором PPAR-γ привела к их трансформации в адипоциты в PPAR-γ лиганд-зависимой манере [5]. Применение агонистов PPAR-γ тиазолидиндионов значительно увеличивало скорость дифференцировки адипоцитов, в то время как антагонисты PPAR-γ подавляли дифференцировку адипоцитов. Как видно, PPAR-γ является ключевым транскрипционным фактором для дифференцировки жировой ткани и необходимым геном для дифференцировки адипоцитов. Увеличение объема жира вследствие аномальной пролиферации и дифференцировки адипоцитов в орбите также тесно связано с развитием и прогрессированием ГО. В литературе сообщалось, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с комбинированным ГО увеличивается выпячивание глаза после лечения росиглитазоном или пиоглитазоном, агонистами PPAR-γ [2,4], поэтому агонисты PPAR-γ следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом с комбинированным ГО. ГО или тиреоид-ассоциированная офтальмопатия (ТАО) — еще одно относительно распространенное состояние, которое давно беспокоит эндокринное сообщество. Большинство пациентов с ТАО имеют как увеличенный внутриорбитальный жир, так и увеличенные экстраокулярные мышцы, и увеличение объема жировой ткани может в большей степени способствовать формированию проптоза, чем увеличение объема экстраокулярных мышц [6]. Было показано, что адипоциты-предшественники существуют в жировой/соединительной ткани орбиты человека, а фибробласты, способные дифференцироваться в адипоциты, были также выделены из сосудистой стромы новорожденных и из жировой или соединительной ткани в различных частях тела взрослого человека и названы «фиброзными адипоцитами-предшественниками», субпопуляцией фибробластов [7]. При определенных условиях эти клетки могут дифференцироваться в зрелые адипоциты, что приводит к увеличению объема жировой ткани за сферами. RT PCR показал, что уровень PPAR-γ в жировой/соединительной ткани пациентов с активным ГО был значительно выше, чем у нормального контроля, тогда как между неактивным ГО и нормальным контролем не было существенной разницы. Антагонист PPAR-γ бисфенол-пропан диэпоксид пропиловый эфир (BADGE) антагонизирует действие росиглитазона [8], а антагонист PPAR-γ GW9662, как было показано, ингибирует дифференциацию и образование адипоцитов в исследованиях in vitro [1]. Таким образом, можно предположить, что препараты, специфически блокирующие PPAR-γ, могут стать еще одним перспективным терапевтическим вариантом лечения ГО. 3. Экспрессия PPAR-γ и TSHR в адипоцитах-предшественниках Агонисты PPAR-γ могут способствовать дифференциации и созреванию орбитальных фибробластических адипоцитов-предшественников in vitro, значительно повышая уровни экспрессии рецептора тиреотропина (TSHR) и мРНК PPAR-γ в дифференцированных зрелых клетках, а уровни мРНК TSHR, PPAR-γ, лептина и липокалина в зрелых адипоцитах примерно выше, чем в недифференцированных адипоцитах. Уровень мРНК в зрелых адипоцитах примерно в 10 раз выше, чем в недифференцированных клетках [8]. Активация TSHR стимулирует дифференцировку клеток-предшественников жировой ткани на ранней стадии и ингибирует ее на конечной стадии. Активация TSHR повышает уровень эндогенного агониста PPAR-γ cAMP в клетках-предшественниках жировой ткани, тем самым косвенно способствуя адипогенезу [10]. Предполагается, что повышенная экспрессия PPAR-γ, сопровождающаяся усилением адипогенеза и экспрессии TSHR, может быть связана с развитием ГО, и что предотвращение повышения уровня TSH во время лечения ГО может быть важным для контроля проптоза. PPAR-γ и регуляция воспалительного ответа тканей орбиты Наиболее значимыми патофизиологическими особенностями активной тяжелой офтальмопатии являются воспаление и образование жира в тканях орбиты, а PPAR-γ тесно связан с регуляцией воспалительного ответа. Повышение экспрессии PPAR-γ параллельно с прогрессированием воспаления может способствовать увеличению образования глазной жировой ткани. В отличие от хронического неактивного ГО, в каркасной ткани активного глазного заболевания наблюдается сверхэкспрессия генов стеароил коэнзим А десатуразы (SCD) и циклооксигеназы 2 (COX-2). Розиглитазон повышает экспрессию COX-2 в адипоцитах-предшественниках с замедленным ростом только транзиторно (48 ч), тогда как SCD вызывает стойкое повышение экспрессии PPAR-γ в процессе адипогенеза (2-7 дн.). ) [12]. Лечение человеческих фолликулярных клеток щитовидной железы, орбитальных фибробластов или жировых клеток-предшественников розиглитазоном выявило снижение уровня мРНК и белка интерферона-γ (IFN-γ), индуцированного хемокинами, а также ингибирование высвобождения CXCR3-трансфицированных хемотаксических лимфоцитов. Предполагается, что PPAR-γ может подавлять экспрессию IFN-γ-индуцированных хемокинов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы и ГО, а его агонисты могут ослаблять агрегацию активированных Т-клеток в зонах Th1-опосредованного воспаления [13]. Поэтому было высказано предположение, что увеличение внутриорбитальной жировой ткани у пациентов с ГО может быть результатом сверхэкспрессии PPAR-γ, поскольку он оказывает противовоспалительное действие во время воспалительного процесса. PPAR-γ играет двойную роль в ГО, оказывая противовоспалительное действие для снижения воспалительной реакции при ГО, но также способствуя образованию жира и усугубляя проптоз. Поэтому невозможно использовать агонисты PPAR-γ в противовоспалительном лечении ГО без исключения его роли в стимулировании ретробульбарного липогенеза. Т-клетки и лиганды PPAR-γ Формирование внутриорбитальной жировой ткани является PPAR-γ-зависимым процессом и может быть результатом комбинации с лигандом PPAR-γ семейства простагландинов D2 (PGD2). -PGJ семейства PGJ2, который способствует дифференциации PPAR-γ-экспрессирующих глазных фибробластов в адипоциты, может быть ингибирован неселективными ингибиторами малых молекул Cox-1/Cox-2 и селективными ингибиторами Cox-2 [14]. синтез медиаторов воспаления, таких как IL-8. Таким образом, сами Т-клетки обладают аутоиммунным путем, через который они могут синтезировать лиганды PPAR-γ для дальнейшей активации Т-клеток. Совместная культура Т-клеток in vitro с орбитальными фибробластами индуцировала адипогенную дифференцировку, в то время как изоляция Т-клеток от фибробластов по-прежнему индуцировала адипогенез, что свидетельствует о тесной связи между секреторными медиаторами PGs и адипогенезом. Как ингибитор циклооксигеназы, диклофенак, нестероидный противовоспалительный препарат, антагонизирует эффекты PPAR-γ и снижает количество зрелых адипоцитов на 50% [12]. Эти захватывающие результаты убедительно подтверждают идею о том, что «активированные Т-клетки способны стимулировать дифференцировку фибробластов человека в адипоциты», и позволяют предположить, что Т-клетки ответственны за патогенез ТАО и что орбитальные фибробласты, экспрессирующие PPAR-γ, являются основой для адипогенной дифференцировки и реконструкции внутриорбитальной ткани. Перспективы: Определение лигандов PPAR-γ, продуцируемых тканями орбиты человека, станет актуальной темой для будущих исследований. Будущие факты могут доказать, что антагонисты PPAR-γ или препараты, ингибирующие сигнальную систему PPAR-γ, станут новыми терапевтическими мишенями для пациентов с ГО в активной фазе.