Стратегия терапии, управляемой ответом (RGT), означает управление лечением во время интерфероновой терапии хронического гепатита В в соответствии с ответом пациента, с такими клиническими возможностями, как сочетание нуклеозидных (NA) препаратов или продление курса терапии интерфероном (IFN).
Стратегии RGT для повышения эффективности и рационализации ресурсов здравоохранения
Стратегия РГТ, основанная на количественном определении HBsAg
Что касается стратегии РГТ у пациентов с HBeAg(+) ХБП, первоначальные научно обоснованные данные свидетельствуют о том, что после 24 недель лечения ПЕГ-ИФН, если HBsAg <1500 МЕ/мл и пациент достигает устойчивого ответа, пациент имеет высокую вероятность достижения регрессии HBsAg и должен быть поощрен к завершению курса лечения; если HBsAg составляет 1500-20,000 МЕ/мл, пациентам следует рекомендовать завершить 48 недель лечения ПЕГ-ИФН и соответствующим образом скорректировать схему лечения для увеличения продолжительности лечения ПЕГ-ИФН; если HBsAg >20,000
МЕ/мл, пациенты вряд ли достигнут ответа при терапии ПЕГ-ИФН и должны быть переключены на препараты NAs или сочетать их с ними.
С целью достижения стойкого иммунного контроля в клинической практике преследуется более высокая цель лечения ХГБ, и дополнительные рекомендации стратегии RGT являются более клинически применимыми, а именно: на 24 неделе лечения ИФН пациентов с HBeAg(+), если количественное содержание HBsAg снижается до ≤1500
Если сероконверсия HBeAg происходит на 48 неделе лечения и количественный показатель HBsAg продолжает снижаться значительно ниже 250 МЕ/мл, лечение может быть продлено до 72 недель или дольше для достижения клиренса HBsAg; для тех, у кого не произошла сероконверсия HBeAg на 48 неделе, если количественный показатель HBsAg снижается до 1500-20 000 на 24 неделе лечения 20,000
Для тех, кто не достиг сероконверсии HBeAg в 48 недель, если количественное содержание HBsAg снизилось до 1500-20000 МЕ/мл на 24 неделе лечения, лечение может быть продлено до 72 недель.
Индивидуализация схем лечения для повышения пользы для пациента
В клинической практике часто применяется принцип РГТ, согласно которому чем ниже количественные показатели HBsAg и HBeAg, тем быстрее ранний ответ и выше шансы на успех лечения. Однако конкретные схемы лечения все еще должны быть индивидуально адаптированы к конкретной ситуации пациента, что позволит большему числу пациентов достичь эффективного и устойчивого иммунного контроля инфекции HBV или даже функционального излечения, тем самым избавив пациентов с хроническим гепатитом B от мучений, связанных с длительным приемом лекарств и проблемами безопасности медикаментов, и улучшив качество их жизни.
Для пациентов с плохим ответом своевременная корректировка схем лечения по принципу RGT и комбинации или переход на АН может повысить шансы на устойчивый ответ, а также рационально и эффективно распределить медицинские ресурсы и снизить ненужную финансовую нагрузку на пациентов, с целью достижения эффективного долгосрочного подавления ВГВ.
Это также позволяет рационально и эффективно распределять медицинские ресурсы, снижает ненужную финансовую нагрузку на пациентов и нацелено на достижение эффективного долгосрочного подавления ДНК HBV, снижение частоты возникновения осложнений, связанных с гепатитом В, и уменьшение частоты рецидивов и лекарственной устойчивости.
Размышления о РГТ для HBeAg-положительных пациентов с хроническим гепатитом В
Рациональное применение стратегий РГТ может улучшить показатели иммунного контроля
В настоящее время основными препаратами, используемыми для лечения ХГБ, являются ИФН и NAs, которые действуют непосредственно на HBV и обеспечивают вирусную супрессию у большинства пациентов с ХГБ, но имеют низкие показатели исчезновения HBsAg и серологической конверсии; ИФН обладает как противовирусным, так и иммуномодулирующим действием, но обеспечивает стойкий иммунный контроль только примерно у 1/3 пациентов с ХГБ HBeAg(+). Перед пациентами с плохим ответом на лечение все еще стоит дилемма длительного или даже пожизненного лечения.
Комбинированное лечение ИФН и NAs или длительные курсы терапии могут увеличить частоту стойкого иммунного контроля на 10-20%. Частота стойкого иммунного контроля, достигнутого после лечения ИФН, выше у HBeAg(+) пациентов по сравнению с HBeAg(-) больными ХБП. Таким образом, у пациентов с HBeAg(+) ХБП рациональное и гибкое использование стратегии RGT может быть использовано для максимизации стойкого иммунного контроля, достигнутого у этих пациентов, даже до степени клиренса HBsAg, для достижения желаемой конечной точки лечения.
Аутоиммунная система способствует стойкой борьбе с вирусами
HBV — это вирус, репликация которого сильно зависит от механизмов хозяина (например, процессов транскрипции, трансляции и вирусной секреции). Избегание HBV от естественного иммунитета может привести к хронической инфекции HBV в организме, где дисфункция Т-клеток может быть ключевой причиной хронической инфекции HBV, а исследования естественной истории гепатита B показывают, что возраст заражения является наиболее важным фактором, влияющим на хроническую инфекцию, например, у 90% пациентов с HBV, инфицированных перинатально, разовьется хроническая инфекция. Например, у 90% пациентов с ВГВ, инфицированных в перинатальный период, разовьется хроническая инфекция, в то время как только у 5-10% инфицированных после 5-летнего возраста разовьется хроническая инфекция.
В клинической практике было установлено, что небольшая часть пациентов с ХГБ выздоравливает спонтанно, что позволяет предположить, что хозяин может производить стойкий вирусный контроль с помощью аутоиммунной системы. Клинические исследования также показали, что HBV-специфические Т-клеточные ответы могут быть восстановлены у пациентов с исчезновением HBsAg или серологической конверсией, предполагая, что нарушение функции Т-клеток является обратимым в ходе ХГБ.
Клиренс кцДНК и сероконверсия HBsAg как терапевтические мишени
Недавние исследования показали, что комбинация препаратов NAs и ИФН для лечения HBeAg(+) ХБП, при этом препараты NAs подавляют HBV, а ИФН вызывает быструю активацию иммунной системы организма, а применение стратегий RGT позволяет отбирать лучших пациентов, которые могут достичь стойкого иммунного контроля. На самом деле, процесс лечения хронического гепатита В — это процесс, в ходе которого происходит восстановление иммунитета и иммунная реконституция организма.
Более глубокое понимание жизненного цикла HBV-инфекции показывает, что наличие ковалентно замкнутых циклических дезоксирибонуклеотидов (цкДНК) внутри гепатоцитов является ключевым барьером для клинического излечения ХГБ. ЦкДНК, вновь образующиеся в HBV-инфицированных гепатоцитах, могут быть эффективно блокированы или ингибированы в ходе лекарственной терапии NAs, но пул цкДНК, уже присутствующий в них, трудно удалить препаратами NAs. Препараты NAs способны блокировать производство новых групп вирионов, но не подавлять транскрипцию вирусной мРНК, трансляцию и секрецию вирусных антигенов.
Другими словами, антигенемия пациента может существовать независимо от виремии, или может продолжать вырабатываться после подавления виремии. Поэтому схемы лечения хронического гепатита В должны либо воздействовать на пул кцДНК, либо обеспечивать длительный контроль над вирусной репликацией путем усиления иммунного ответа организма.
Современные терапевтические стратегии, эффективно восстанавливающие противовирусный Т-клеточный иммунный ответ, основанные на принципах РГТ, заслуживают изучения. В настоящее время существует острая необходимость в новых терапевтических подходах и стратегиях, как с точки зрения теории, так и практических потребностей пациентов, для достижения желаемых целей ограниченного течения и функционального излечения при лечении ХГБ.
Поэтому в будущем новые препараты и терапевтические стратегии, направленные на очистку от кцДНК и серологическую конверсию HBsAg, будут направлены как на вирусное взаимодействие, так и на взаимодействие с хозяином.
Информация по делу
Общая информация Пациентом был 37-летний мужчина, женатый. Было установлено, что он был положителен на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) более 20 лет и положителен на антиген e вируса гепатита В (HBeAg) и антитела к ядру вируса гепатита В (HBcAb). В течение этого периода пациент нерегулярно проходил обследования, и его функция печени была в основном в норме. В течение последних двух лет у пациента наблюдаются периодические колебания уровня аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), недомогание, которое проходит после отдыха. В семейном анамнезе нет гепатита В. Он не курит и употребляет алкоголь изредка.
HBsAg (+), HBeAg (+), ДНК HBV
4,65×107 МЕ/мл, АЛТ
248,1 ЕД/Л, АСТ
Анализы крови, глюкоза, липиды, аутоантитела и тесты на функцию щитовидной железы были в норме.
Диагноз и лечение Был поставлен диагноз «HBeAg (+) хронический гепатит В (ХГВ)». Была выбрана подкожная инъекция пегилированного интерферона (ПЕГ-ИФН) 180 мкг в сутки.
48-недельная схема была скорректирована в соответствии со стратегией RGT, в течение которой проводились различные тесты, как показано в таблице.
На 24 неделе лечения количественное содержание HBsAg снизилось до 514,6
МЕ/мл, снижение более чем на 2
logIU/ml, в то время как HBV
ДНК также снизилась до 214 МЕ/мл, и лечение было продолжено до 48 недель в соответствии с принципом РГТ. По окончании лечения пациент получил серологическую конверсию HBeAg, а количественное содержание HBsAg снизилось до 25,96
По окончании лечения пациент достиг серологической конверсии HBeAg, а количественное содержание HBsAg снизилось до 25,96 МЕ/мл. Через 24 недели после прекращения приема препарата пациент достиг сероконверсии HBsAg и выработал поверхностные антитела к вирусу гепатита В (HBsAb).
Комментарий
Лечение в данном случае соответствовало принципам RGT и применялось гибко в соответствии с реальной ситуацией пациента. На исходной оценке пациентка рассматривалась для лечения ПЕГ-ИФН, принимая во внимание ее молодой возраст, рецидивирующее повышение АЛТ в течение последних двух лет, отсутствие в прошлом семейной истории гепатита В и других заболеваний, таких как сахарный диабет.
После 24 недель лечения пациент хорошо отреагировал на лечение, и было решено, что через 48 недель у пациента будет хороший ожидаемый результат, поэтому пациенту было рекомендовано продолжить лечение и активно управлять побочными эффектами и т.д., чтобы повысить комплаентность пациента. Пациент успешно завершил 48-недельный курс лечения. На 48 неделе лечения было обнаружено, что у пациента произошла серологическая конверсия HBeAg в результате предыдущего лечения, а количественный показатель HBsAg продолжал снижаться, до 25,96
МЕ/мл, поэтому пациенту снова было рекомендовано завершить 72 недели лечения. Пациенту было рекомендовано продолжить лечение, и в итоге он достиг стойкого иммунного контроля с идеальным клиренсом HBsAg и выработкой HBsAb.
Индивидуальное лечение пациентов с HBeAg(+) ХБП можно просто разделить на стратегии базисной терапии до лечения и стратегии РГТ в процессе лечения. Врачи могут гибко применять базовую оценку рекомендаций в соответствии с конкретной ситуацией и потребностями пациента, с учетом факторов, которые могут повлиять на ответ на лечение, таких как возраст, пол, ожирение, инсулинорезистентность, продолжительность инфекции, уровень АЛТ, исходный уровень вируса, генотип, поражение ткани печени и т.д., чтобы отобрать пациентов, подходящих для лечения ИФН, определить прогноз с помощью количественных изменений HBsAg на 24 неделе лечения, и оперативно Корректировка последующей схемы лечения в соответствии с результатами оценки является ключом к успеху использования стратегии RGT для руководства лечением.