Саркомы мягких тканей (СТС) — это группа злокачественных опухолей мезенхимальной ткани, возникающих в мягких тканях и висцеральных органах, с широким спектром происхождения и разнообразными гистологическими проявлениями. В связи с низкой частотой встречаемости STS и клинических проявлений этот тип опухолей изучен не до конца. Поскольку саркома мягких тканей часто подвергается системному распространению и легочные метастазы могут наблюдаться и на ранних стадиях, при изолированных легочных метастазах все же целесообразно проведение хирургической резекции, в то время как все остальные требуют фармакологического лечения. Особенно важно подобрать соответствующую лекарственную терапию для пациентов с распространенными и рефрактерными саркомами мягких тканей, не поддающимися хирургическому лечению или резистентными к обычно применяемым химиотерапевтическим препаратам. Среди них некоторые саркомы мягких тканей, такие как рабдомиосаркома и опухоли семейства Юинга, обладают значительным терапевтическим эффектом химиотерапии. В последние годы в клинические исследования один за другим поступают новые препараты, действующие на различные мишени и изначально показавшие свою эффективность при саркомах мягких тканей. К ним относятся: паклитаксел, липосомальный доксорубицин, гемцитабин, топотекан, ET-743 (Trabectedin, Yondelis) и др. Диагностика STS в сочетании с комплексным анализом клинических, патологических и визуализационных данных В 2008 г. число случаев STS в США составило 10 390, а заболеваемость STS в Европе — 8-9 тыс. случаев/год. Эпидемиологическая статистика в Китае отсутствует, однако уровень заболеваемости, по оценкам специалистов, аналогичен американскому и европейскому (примерно 2-3/100 000). По данным литературы, частота встречаемости сарком мягких тканей составляет около 1% от всех злокачественных опухолей. В настоящее время саркомы мягких тканей клинически классифицируются как: саркомы мягких тканей взрослых (составляют 1% злокачественных новообразований взрослых, включая липосаркому, синовиальную саркому, саркому гладких мышц, фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, злокачественную опухоль нервного пучка и др.), опухоли семейства Юинга [включая типичную саркому Юинга и периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль (p-PNET), которые встречаются преимущественно у детей и подростков] и рабдомиосаркома (мелкокруглоклеточная опухоль с чрезвычайно высокой степенью злокачественности). высокозлокачественная мелкоклеточная круглоклеточная опухоль, часто встречающаяся у педиатрических пациентов) и другие редкие саркомы. Развитие сарком мягких тканей представляет собой постепенный процесс распространения из локализованной стадии на весь организм, проявляющийся преимущественно в виде отека мягких тканей и/или глубоких образований. Локализованная стадия сарком, возникающих у взрослых и некоторых педиатрических пациентов, длится дольше. Наиболее частыми местами метастазирования являются сначала легкие, затем кости, печень и другие органы, реже поражаются регионарные лимфатические узлы. В настоящее время диагностика сарком мягких тканей основывается на морфологических проявлениях под световым микроскопом, а для патоморфологической диагностики необходимо использовать не только специальное окрашивание, иммуногистохимию и наблюдение под электронным микроскопом, но и сочетание клинических и визуализационных данных (возраст, размер опухоли, локализация, способ роста, особенности визуализации и т.д.) для постановки правильного диагноза. В настоящее время существует лишь несколько препаратов, эффективных при саркоме мягких тканей, в том числе антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, пилокарпин) и алкилирующие агенты (циклофосфамид, изоциклофосфамид, азельнидазол). Эффективность одного препарата колеблется от 14% до 30%. Наибольшей эффективностью химиотерапии первой линии обладают доксорубицин и изоциклофосфамид. Антрациклины были первыми одиночными препаратами, применяемыми при саркомах мягких тканей. Комбинированные схемы на основе репрезентативного антрациклинового препарата доксорубицина, такие как AD (доксорубицин + азельнидазол), AIM (доксорубицин + изоциклофосфамид + мексилетин) и MAID (доксорубицин + изоциклофосфамид + азельнидазол), позволяют достичь эффективности до 40% при саркоме мягких тканей. Алкилирующие препараты также показали определенную эффективность при STS. Среди них изоциклофосфамид, являющийся изомером циклофосфамида, более эффективен, чем циклофосфамид, при саркоме мягких тканей. Изоциклофосфамид может вызывать такие побочные эффекты, как геморрагический цистит, поэтому для эффективной защиты слизистого эпителия мочевыводящих путей его можно использовать в комбинации с 2-меркаптоэтансульфонатом натрия (Mesna). Схема изоциклофосфамида в сочетании с доксорубицином в настоящее время является режимом первой линии химиотерапии сарком мягких тканей. Однако возникновение проблем с лекарственной безопасностью и лекарственной устойчивостью ограничивает применение этих препаратов в лечении распространенных рецидивов рефрактерной STS, и существует острая необходимость в разработке новых препаратов второй линии терапии STS. Новые препараты: большая ответственность и большие надежды При совместном развитии клинических и фундаментальных исследований в клинические исследования один за другим поступают новые препараты, действующие на различные мишени, которые первоначально показали свою эффективность в отношении сарком мягких тканей. К ним относятся: липосомальный доксорубицин, паклитаксел, ET-743, гемцитабин, топотекан, иматиниб и др. Липосомальный доксорубицин превосходит доксорубицин тем, что полиэтиленгликолевая оболочка препарата позволяет значительно продлить период полувыведения препарата, снизить системную токсичность, легко поглощаться опухолевыми тканями, быть высокоэффективным и малотоксичным. Клинические исследования II фазы показали, что липосомальный доксорубицин по эффективности аналогичен доксорубицину, но может использоваться в качестве первой линии у пациентов с сердечными заболеваниями и пожилых пациентов, не переносящих высокодозную химиотерапию. Исследования показали, что паклитаксел эффективен при гемангиосаркомах, кроме сарком головы и лица, но менее эффективен при других саркомах мягких тканей. Поэтому в клинической практике паклитаксел используется в качестве препарата первой линии для лечения некоторых гемангиосарком. Вопрос о том, эффективен ли гемцитабин при саркомах мягких тканей, остается спорным, однако некоторые исследователи считают, что гемцитабин в сочетании с паклитакселом эффективен при некоторых саркомах гладких мышц. Топотекан, иринотекан и лубитекан являются ингибиторами ДНК-топоизомеразы I и в настоящее время используются для лечения детских сарком мягких тканей высшей степени злокачественности или в качестве адъювантов к химиотерапии при прогрессирующих саркомах или саркомах после рецидива. Иматиниб мезилат — молекулярно-направленный препарат, обладающий превосходным терапевтическим эффектом при мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта, и консенсус определил этот препарат в качестве препарата первой линии для лечения мезенхимальных сарком желудочно-кишечного тракта. ET-743 — новый противоопухолевый препарат, получаемый из алкалоидов Ascidianum maritimum, единственный препарат, одобренный для лечения STS за последние 20 лет, с уникальным механизмом противоопухолевого действия. ET-743 убивает опухолевые клетки, связываясь с областью минорной бороздки ДНК и взаимодействуя с ферментами репарации ДНК и факторами транскрипции, вмешиваясь в различные клеточные циклы. Исследования противоопухолевой активности показали, что он более активен, чем широко используемые противоопухолевые препараты, такие как паклитаксел, камптотецин, доксорубицин, митомицин, цисплатин и т.д., и обладает очень сильной противоопухолевой активностью в отношении некоторых линий опухолевых клеток, включая СТС, рак яичников и рак молочной железы. Среди них чувствительность опухолевых клеточных линий STS к ET-743 очень высока (IC50 0,0002~0,3 нМ), намного выше, чем к доксорубицину или паклитакселу. Благодаря уникальному механизму действия ЕТ-743 при сочетании с другими цитотоксическими реагентами, такими как цисплатин, доксорубицин и паклитаксел, наблюдается наложение или синергизм противоопухолевых эффектов, и Европейский Союз одобрил ЕТ-743 в качестве эффективного препарата для лечения сарком мягких тканей. Клинические исследования II фазы показали, что препарат имеет 6-месячный показатель PFS 39% при лечении распространенной саркомы мягких тканей, неэффективной при химиотерапии первой линии, и продлевает выживаемость пациентов с медианой выживаемости 13,8 месяца и 1-летней выживаемостью 61%, что, несомненно, является перспективным вариантом для пациентов с распространенной и рефрактерной саркомой мягких тканей, особенно тех, кто не смог получить изоциклофосфамид и доксорубицин.Рациональная стратегия лечения STS Стратегия лечения STS определяет прогноз План лечения саркомы требует совместной работы хирургов, медицинских онкологов, радиотерапевтов и других специалистов. Поэтому пациентам с саркомой рекомендуется обращаться в крупное специализированное медицинское учреждение, обладающее большим опытом лечения сарком. Хотя саркомы мягких тканей могут быть удалены с помощью соответствующих хирургических операций, все же существует высокий риск рецидива и летального исхода в случаях с факторами высокого риска, такими как большие или глубоко инвазивные опухоли. При саркоме высокого риска настоятельно рекомендуется адъювантная химиотерапия. В литературе показана эффективность высокодозного изоциклофосфамида (>12-14 г/м2) у пациентов с лекарственно-устойчивыми саркомами мягких тканей, однако при этом необходимо учитывать токсичность. Препарат ET-743, который уже доступен в ЕС, может стать вариантом лечения второй линии у пациентов с распространенными STS благодаря своей лучшей активности и преимуществам в плане выживаемости. Все опухоли семейства Юинга требуют комбинации терапевтических подходов. Сначала обычно проводится индукционная химиотерапия. Она включает в себя химиотерапевтические режимы с использованием таких препаратов, как доксорубицин, изоциклофосфамид, актиномицин D, этопозид ± винкристин. После индукционной химиотерапии при локализованных поражениях проводится лучевая терапия, на основе которой комбинируется хирургическое лечение. Лечение рабдомиосаркомы также включает в себя несколько направлений и чаще всего включает хирургическое лечение, химиотерапию и лучевую терапию. Традиционная химиотерапия включает циклофосфамид, винкристин и актиномицин D. Сообщалось, что комбинация изоциклофосфамида и этопозида является чувствительной при рабдомиосаркоме. Хирургическая резекция у пациентов, достигших ремиссии на фоне химиотерапии первой линии, является достаточной для уничтожения опухоли и оценки того, удалось ли с помощью химиотерапии добиться полной патологической ремиссии опухоли. Обычно рекомендуется широкое иссечение опухоли, однако хирургические подходы к опухолям в специфических местах, таких как голова и шея, требуют дополнительного рассмотрения. Химио- и радиотерапия предпочтительны для пациентов, у которых хирургическое вмешательство может привести к тяжелой травме, например при рабдомиосаркоме, расположенной в орбите. Послеоперационная адъювантная химиотерапия: антрациклиновая и изоциклофосфамидная химиотерапия является стандартной. Часть сарком мягких тканей после первичного лечения может иметь местный или ограниченный рецидив, но именно неконтролируемые микрометастазы или крупные системные метастазы представляют реальную угрозу для жизни пациента. Поэтому вопрос о том, может ли раннее применение системной терапии воздействовать на микрометастазы и тем самым улучшить общую и безрецидивную выживаемость, остается актуальным. Адъювантная или неоадъювантная химиотерапия является стандартом лечения саркомы Юинга/первичной нейроэктодермальной опухоли (PNET), рабдомиосаркомы. Однако для большинства сарком мягких тканей, таких как саркома гладких мышц, липосаркома и высокодифференцированная злокачественная фиброзная гистиоцитома (ЗФГ), польза от химиотерапии меньше. Польза от адъювантной химиотерапии при распространенных опухолях ранних стадий, таких как рак молочной железы I стадии и рак толстой кишки II стадии, относительно невелика, поэтому принцип индивидуализации химиотерапии для пациентов с саркомами мягких тканей также должен быть принят. Несмотря на отсутствие эффективных препаратов, способных остановить прогрессирование заболевания при метастатической саркоме, успех иматиниба в лечении мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта открывает перспективы для создания новой системной лекарственной терапии. Конечной целью химиотерапии является улучшение показателей излечения больных. В настоящее время антрациклиновая и изоциклофосфамидная химиотерапия являются стандартными послеоперационными адъювантными химиотерапевтическими препаратами для лечения сарком мягких тканей. С момента появления доксорубицина было проведено более 12 клинических исследований адъювантной химиотерапии сарком мягких тканей на основе антрациклинов, и ряд исследований показал, что химиотерапия позволяет увеличить 10-летнюю выживаемость без заболевания при саркоме мягких тканей с 45% до 55%, а выживаемость без локализованного заболевания — с 75% до 81%. Важно отметить, что 10-летняя общая выживаемость увеличивается с 50 до 54%, и хотя разница не является статистически значимой, прослеживается четкая тенденция к увеличению этого показателя. Предоперационная неоадъювантная химиотерапия: химиотерапия первой линии с рутинным использованием изоциклофосфамида и эпирубицина Предоперационная химиотерапия теоретически превосходит послеоперационную химиотерапию. Во-первых, предоперационная химиотерапия обеспечивает доказательство химиочувствительности in vivo. Пациенты, получившие эффективную предоперационную химиотерапию, с большей вероятностью получат пользу от послеоперационной химиотерапии. Можно предположить, что пациенты с неэффективной предоперационной химиотерапией практически не получат пользы от послеоперационной химиотерапии и просто будут испытывать токсический ответ на химиотерапию. Второе преимущество предоперационной химиотерапии заключается в том, что она может быть использована для лечения микрометастазов как можно раньше после установления диагноза опухоли или для предотвращения прогрессирования микрометастазов после операции. Третье преимущество предоперационной химиотерапии заключается в том, что химиотерапия уменьшает размеры опухоли, что позволяет уменьшить поле послеоперационной лучевой терапии, а также позволяет неполностью резектабельным опухолям стать полностью резектабельными. При гигантских саркомах мягких тканей конечностей химиотерапия позволяет уменьшить осложнения после операций с сохранением конечности и даже сделать возможным проведение операции с сохранением конечности пациентам, нуждающимся в ампутации. В последнее время для предоперационной химиотерапии используются комбинированные схемы с антрациклинами и изоциклофосфамидом. Пациенты, получающие химиотерапию на основе изоциклофосфамида, имеют значительные показатели ремиссии, и предварительные результаты позволяют предположить, что показатели ремиссии могут быть выше, чем в исторических контролях без изоциклофосфамида. В заключение следует отметить, что в настоящее время существует мало эффективных химиотерапевтических средств для лечения пациентов с STS. Химиотерапия первой линии с использованием изоциклофосфамида и эпирубицина регулярно применяется в клинике. Существует мало хороших средств второй линии для лечения пациентов с STS, не прошедших терапию первой линии или с плохим прогнозом лекарственной устойчивости. Для пациентов с СТС это очень перспективный вариант.