Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — один из немногих видов рака, заболеваемость которым растет на протяжении десятилетий. Поэтому, учитывая уникальную сложность методов лечения этой категории пациентов, исследования часто сосредоточены на таких аспектах, как точность диагностики и безопасность. За последнее десятилетие получили распространение платформы нехирургического лечения, усовершенствовались методы диагностики и трансплантации печени. Сложность решения этой задачи заключается в следующем: 1) вариабельность пациента, например, наличие множества сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на применимость вариантов лечения; 2) вариабельность печени, например, различия в оценке пациентов с циррозом печени по шкале Child-Pugh; и 3) вариабельность опухоли, например, размер, объем, характер распространения по печени и наличие сосудистой инвазии. Целью данного обзора является подробное рассмотрение существующих методов лечения ГЦК для выяснения преимуществ и недостатков каждого из них, а также сбор доказательств в пользу внедрения сорафениба в мультидисциплинарное лечение ГЦК. ОБЗОР Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) занимает второе место в мире по смертности от рака, и ее заболеваемость растет во всем мире. Ежегодно в мире регистрируется около 750 000 новых случаев гепатоцеллюлярной карциномы. По данным популяционных исследований, показатели заболеваемости продолжают превышать показатели смертности, что позволяет предположить, что большинство пациентов умирает от ГЦК. Показатели 5-летней выживаемости в США стабильно увеличиваются до 26%, что, как полагают, связано с улучшением скрининга для групп высокого риска (например, гепатиты В и С) и хирургическими вмешательствами (резекция или трансплантация) для пациентов с ранними стадиями рака. Подавляющее большинство пациентов с ГЦК имеют хронические заболевания печени, вызванные вирусными гепатитами, чрезмерным употреблением алкоголя и/или неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Поэтому усилия по профилактике ГЦК должны быть направлены на предотвращение передачи вируса гепатита В и вируса гепатита С, а также на разработку рекомендаций по снижению распространенности ожирения. Согласованные рекомендации публикуются несколькими институтами, включая Американскую ассоциацию по изучению заболеваний печени (AASLD), а также Национальную комплексную онкологическую сеть (NCCN) и Европейскую ассоциацию по изучению печени (EASL), с целью содействия стандартизации их диагностики и лечения. На протяжении большей части процесса заболевания ранняя диагностика наиболее благоприятна для лечения ГЦК. Наибольшие шансы на раннюю диагностику дает наблюдение за пациентами, относящимися к группе высокого риска. К ним относятся пациенты с циррозом печени, обусловленным различными факторами, носители гепатита В и другие. Руководство NCCN 2012 года рекомендует проводить анализ на альфа-фетопротеин (АФП) в сыворотке крови или ультразвуковое исследование каждые 6-12 месяцев у лиц с высоким риском. Повышенный уровень АФП, связанный с наличием печеночных узлов диаметром более 1 см, ассоциируется с повышенной предрасположенностью к ГЦК и требует проведения томографии. За последнее десятилетие диагностические критерии ГЦК претерпели изменения. Стремясь минимизировать использование чрескожной биопсии и снизить риски, присущие пациентам с тяжелыми заболеваниями печени (распространение перфорации, кровотечение и т.д.), рабочие группы AASLD, NCCN и EASL разработали критерии визуализации с приемлемой точностью для прогнозирования рака. При использовании КТ с усилением или магнитно-резонансной томографии (МРТ) было установлено, что для ГЦК характерно раннее артериальное усиление и вымывание венозной фазы, что может быть связано с богатым сосудами разветвлением печеночных артерий. При хронических заболеваниях печени в качестве классификационного критерия ГЦК использовались поражения диаметром более 1 см, подтвержденные трехфазной КТ и МРТ с контрастным усилением. Это изменение по сравнению с предыдущими рекомендациями, согласно которым для окончательной классификации ГЦК при повреждениях диаметром от 1 до 2 см требовалось подтверждение усиления обоих методов визуализации (КТ и МРТ); несмотря на изменение критериев визуализации, для трансплантации печени подходят только повреждения с усилением более 2 см в диаметре, которые исключаются из модели конечной стадии заболевания печени (MELD). Некоторые медицинские центры используют новые контрастные вещества для МРТ, например гадоксетиновую кислоту, в попытке лучше определить повреждения, не соответствующие традиционным критериям, или для визуализации венозной фазы. Повреждения, предположительно являющиеся ГЦК, выглядят более темными по сравнению с фоном печени на Т1-взвешенных изображениях (фаза гепатоцитов). На сегодняшний день МРТ с усилением гадоксетовой кислотой не изменила нормы диагностических признаков, используемых для определения пригодности к тактике лечения, хотя сообщалось о повышении специфичности визуализации. Некоторые системы клинического стадирования включают балльную систему, определенную Итальянской программой по раку печени, и Барселонскую клиническую систему оценки рака печени (BCLC) для более полного прогнозирования прогноза и стратификации пролеченных пациентов. Их цели одинаковы: улучшить прогноз и клинический исход пациентов, признанных подходящими для лечения или клинических испытаний. Система CLIP включает оценку по шкале Child-Pugh, морфологическое определение опухоли (солитарная, многоузловая, обширная), АФП и тромбоз или отсутствие тромбоза воротной вены. Система BCLC включает оценку по шкале Child-Pugh, функциональный статус, стадию опухоли (солитарная, многоузловая, обширная), АФП и тромбоз или отсутствие тромбоза воротной вены. Система BCLC включает оценку по шкале Child-Pugh, функциональный статус, стадию опухоли (одиночная, многоузловая, сосудистая инвазия или внепеченочное распространение) и классифицирует пациентов как имеющих раннюю стадию ГЦК (BCLC стадии A1-A4), включая компенсированную (класс А по шкале Child-Pugh) с хорошим печеночным резервом и ограниченной опухолевой нагрузкой. Промежуточная ГЦК (стадия В по классификации BCLC) включает умеренный печеночный резерв (класс А и В по классификации Child-Pugh), хорошее функциональное состояние и множественные узлы. Продвинутая ГЦК (BCLC стадия C) включает умеренную функцию печеночного резерва (классы А и В по классификации Child-Pugh), сосудистую инвазию или внепеченочное распространение, неустойчивое функциональное состояние (Восточная кооперативная онкологическая группа [ECOG]). У пациентов со стадией А по классификации BCLC оценка 3-летней выживаемости составила 50% против 8% в обоих случаях по сравнению с пациентами со стадией С по классификации BCLC. Влияние любого из известных методов лечения на пациентов с более поздними стадиями заболевания неизвестно. В целях улучшения прогнозирования стратификации пациентов с распространенным ГЦК и более эффективного отбора пациентов, которым подходит тот или иной метод лечения, было предложено добавить к существующим системам стадирования опухолевые маркеры на основе плазмы крови, такие как сосудистый эпидермальный фактор роста или инсулиноподобный фактор роста. Трансплантация печени Трансплантация печени считается наиболее эффективным методом лечения рака и сопутствующего тяжелого заболевания печени (которое развивается в большинстве случаев ГЦК). Пригодность к трансплантации зависит от размера и количества опухолевых очагов, а критерии трансплантации были определены для оптимизации онкоспецифических исходов. Согласно Миланским критериям, которые являются наиболее распространенными в мире, пациенты с ГЦК пригодны для трансплантации печени, если у них имеется не более трех узлов диаметром менее 3 см или один узел диаметром менее 5 см. 5-летняя выживаемость таких пациентов составляет 75%, что аналогично выживаемости пациентов, не имеющих опухоли к моменту трансплантации печени. Другие центры, например Калифорнийский университет в Сан-Франциско (UCSF), смягчили свои критерии (наличие 1 узла диаметром менее 6,5 см или 2-3 опухолевых узлов диаметром менее 4,5 см и общим диаметром не более 8 см) для пригодности к трансплантации печени, при этом клинические результаты не имеют достаточно надежных данных, чтобы продемонстрировать неблагоприятное влияние на общую выживаемость. С улучшением возможностей лечения ГЦК, направленного на печень, в Милане и UCSF явно снизили категорию пациентов. Пациенты, продолжающие прогрессировать на фоне терапии, направленной на печень, имеют высокий риск развития рецидива после трансплантации. Лечение с учетом состояния печени до трансплантации и мониторинг пациента до трансплантации позволяют медицинским центрам выбрать наиболее подходящее индивидуальное лечение для пациента. Хирургическая резекция Резекция печени остается золотым стандартом лечения пациентов с резектабельной ГЦК, развившейся из нормальной ткани печени. Однако у большинства пациентов с ГЦК, имеющих значительную пораженную ткань, одновременная резекция вызывает опасения в связи с возможными осложнениями. Таким образом, возникает вопрос о том, как сохранить резервную функцию печеночной паренхимы, а лечение должно обеспечивать баланс между эффективностью хирургических вмешательств, не требующих трансплантации печени, и потенциальной угрозой хрупкого остатка с высоким риском. Большинство опубликованных исследований показывают, что пациенты, перенесшие резекцию печени, как правило, имеют единичный опухолевый очаг или ограниченную опухолевую нагрузку (объем опухоли не превышает определенного критерия) и хорошо сохраненную функцию печени (класс А по Чайлд-Пью). С развитием таргетных схем лечения печени существенно сократился разрыв между общей выживаемостью пациентов, перенесших их, и выживаемостью пациентов, которым была выполнена резекция печени по поводу основного заболевания печени. Отчасти это связано с высокой частотой рецидивов или наличием первичных опухолей, сохраняющихся в остаточной ткани печени. Показатели 2-летнего и 5-летнего рецидива после резекции в большинстве популяций составляют 50% и 75% соответственно. В некоторых регионах мира, где вирус гепатита В является одним из основных факторов риска развития рака, хирургическая резекция становится все более распространенной по следующим причинам: 1) ограничен источник пригодных для трансплантации органов; 2) другие медицинские центры за пределами США, как правило, больше зависят от источника пригодных для трансплантации доноров, что приводит к увеличению инвестиций человеческих ресурсов в эту процедуру; 3) все больше пациентов с гепатитом В имеют сохраненную функцию печени, что делает резекцию более безопасной. резекцию более безопасной. В результате резекция становится все более распространенным методом, позволяющим минимизировать донорский риск и отобрать тех пациентов, которые могут получить максимальную пользу от трансплантации печени, что делает трансплантацию спасительным вариантом после рецидива рака или после печеночной недостаточности. Естественная история ГЦК при НАСГ предсказывает увеличение доли нецирротических пациентов и снижение частоты рецидивов (повторного появления первичной опухоли) по сравнению с гепатитом В или С. Естественная история ГЦК при НАСГ предсказывает увеличение доли нецирротических пациентов и снижение частоты рецидивов (повторного появления первичной опухоли). В связи с этим повышение эффективности резективного хирургического лечения в данной популяции пациентов считается обоснованным. Сравнение резекции и трансплантации в контексте НАСГ должно основываться только на приоритете сохранения печени. Стереотаксическая радиотерапия Стереотаксическая радиотерапия (SBRT) — это вид направленной радиотерапии, основанный на том, что компьютерная модель помогает очертить область лечения. При этом используется инструмент для иммобилизации дыхательных изменений во время лечения. SBRT — это неинвазивный, амбулаторный, хорошо переносимый метод лечения. В исследованиях одиночных поражений диаметром до 6 см или до трех опухолей (все менее 3 см) было установлено, что результатом является отсутствие опухоли диаметром более 3 см. вне зоны лечения находилось не менее 700 куб. см объема печени. данные исследования фазы 1 показали постепенное увеличение дозы до 16 грей за 3 фракции. не упоминалось об ограничении дозы у пациентов с классом А по Чайлд-Пью. явления токсичности. Для пациентов с классом B по шкале Чайлд-Пью возникли токсические явления, ограничивающие дозу, поэтому в протокол были внесены изменения, согласно которым для достижения той же суммарной дозы доза вводится 5 длительными фракциями. Это приведет к снижению числа токсических явлений до уровня пациентов с классом А по шкале Чайлд-Пью. Данные исследования 2-й фазы, проведенного на той же популяции пациентов, показали, что 2-летний контроль опухоли составил 90%. Частота ответов была стабильно выше 90% у пациентов с большим объемом опухоли, не соблюдавших схему лечения, хотя показатели долгосрочного контроля были несколько ниже для показателей с увеличенным объемом опухоли (данные не опубликованы). Абляция Абляция является потенциально излечимым методом лечения для пациентов с ранними стадиями заболевания. Наибольший процент успеха абляции наблюдается при опухолях диаметром от 2 до 3 см, а при опухолях диаметром более 3 см этот показатель значительно ниже. При более крупных опухолях или при меньшем количестве очагов может быть выполнена абляция в сочетании с эмболизацией. При солидных опухолях диаметром более 7 см такая комбинация оказывает такое же влияние на 5-летнюю выживаемость, как и хирургическая резекция. Абляционные процедуры (радиочастотная абляция, СВЧ, лазерно-индуцированная мезенхимальная гипертермия), а также химиоаблация (спирт и уксусная кислота) используются в лечении пациентов с ГЦК, которая является идеальной мишенью для абляции, поскольку в большинстве случаев опухоль окружена мягкой фиброзной тканью печени. Это известно как «эффект печи», когда тепло достигает опухоли и отсекается от более твердой ткани печени. Мягкая опухолевая ткань и затвердевшая ткань печени также благоприятны для химиоаблации, поскольку спирт или уксусная кислота легко диффундируют в мягкую опухолевую ткань, а не в более твердую ткань печени. Целесообразность проведения абляции зависит от расположения и размеров опухолевой ткани-мишени. Например, радиочастотная абляция чувствительна к эффекту «теплоотвода», при котором кровь в крупных сосудах вблизи опухолевой ткани уносит тепло, а микроволновая абляция является более подходящим выбором, поскольку она менее подвержена этому эффекту. Долгосрочный эффект обеих методик существенно снижается с увеличением размера и количества опухолей. Абляция часто выполняется под общей анестезией, а также может применяться чрескожно, лапароскопически или интраоперационно. В отличие от техники интубации, критерии RECIST не могут быть применены для оценки ответа на визуализацию. Идеальным ответом после абляции является наличие некроза, при этом обработанные опухолевые очаги должны быть не менее чем на 2 см меньше в диаметре, чем не обработанные (включая маргинальную ткань на 1 см). Таким образом, абляция как подготовка к трансплантации усложняет процесс оценки, поскольку аблетированная область больше первичной опухоли, в то время как критерии трансплантации основаны на размере опухолевого очага. Химиотерапия Сорафениб одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США для лечения ГЦК. После его утверждения наблюдается резкий рост числа пациентов с ГЦК, желающих воспользоваться лечением сорафенибом, независимо от стадии опухоли. Согласно клиническим данным фазы 2 и фазы 3, сорафениб может применяться для лечения пациентов с распространенной метастатической ГЦК, причем преимущество в выживаемости в группе получавших лечение составляет около 3 месяцев по сравнению с группой, не получавшей лечения. В исследованиях фазы 2 и фазы 3 целевой показатель ответа составил около 2%, а показатели стабилизации заболевания варьировали от 35% до 71%. Более 80% пациентов в исследованиях фазы 3 перед включением в исследование прошли терапию с учетом состояния печени ( Химиоаблация) до включения в исследование. Частота ответов на терапию с контролем состояния печени превышала 70%, поэтому сорафениб должен рассматриваться после изучения всех вариантов лечения. Сорафениб обладает приемлемой токсичностью и повышенной эффективностью в комбинации с терапией под контролем состояния печени. Подавляющее большинство пациентов нуждаются в задержке или снижении дозы. Результаты последних исследований 3-й фазы, изучавших преимущества адъювантной терапии сорафенибом после абляции, оказались неубедительными. Не хватает небольших когортных исследований, в которых сорафениб использовался бы для неоадъювантной химиотерапии перед целевой терапией, резекцией или трансплантацией печени. Опыт применения других антиангиогенных комплексов для неоадъювантной химиотерапии приводит к периоперационным осложнениям, которые снижают пользу от успешного лечения. Например, при использовании канюляционных методик изменения артерий, связанные с антиангиогенными факторами, могут повлиять на прилегание частиц препарата к опухолевому очагу. Существует ряд причин для отказа от предоперационной терапии сорафенибом при трансплантации печени: 1) пациенты, перенесшие трансплантацию, часто имеют повышенный исходный риск развития осложнений, связанных с заживлением ран, из-за недостатка питания; 2) артериальные синдромы могут иметь катастрофические последствия, а трансплантация печени также может повлиять на продолжительность жизни пациента; 3) почти 70%-ная частота стабилизации заболевания, наблюдаемая в испытаниях 3-й фазы, может скрывать агрессивный характер заболевания и заставлять людей не признавать необходимость трансплантации. не признавать необходимость трансплантации. Комбинация антиангиогенных препаратов и лучевой терапии для лечения других типов опухолей также находится на высоком уровне. Так, большой интерес представляют терапевтические исследования внутреннего облучения (иттрий-90) в сочетании с сорафенибом или стереотаксической радиотерапии плюс сорафениб, и в ближайшие годы появятся данные об этих комбинированных схемах. Резюме Сложности лечения пациентов с ГЦК отчасти обусловлены спецификой клинической картины (комплекс сопутствующих заболеваний), особенностями опухоли (объем, количество, локализация), разнообразием печени, что влияет на результаты лечения и безопасность пациента. Для оценки риска, а также для поиска более рационального стадирования заболевания у пациентов используются такие программы оценки риска, как CLIP score или система стадирования BCLC. Программы по онкологии печени требуют междисциплинарного сотрудничества и должны устанавливать параметры, которые четко определяют целесообразность того или иного лечения для пациента. Гармонизация схем лечения может помочь установить набор процедур для оценки онкоспецифических исходов при максимально возможной минимизации гетерогенности.