Заболеваемость раком пищевода занимает 8-е место в мире и 6-е место по смертности, ежегодно в мире появляется около 400 000 новых пациентов (HomsMYV, v.d. GaastA, SiersemaPD, et al. 2008). Рак пищевода преимущественно сквамозный в Китае и аденокарцинома в развитых западных странах. Заболеваемость раком пищевода в Китае занимает 4-е место среди опухолей, а основными причинами неудачного лечения являются отдаленные метастазы, неконтролируемые местные опухоли и рецидивы. Химиотерапия, как системное лечение, является важной частью комплексного лечения рака пищевода. С 1980-х годов по настоящее время в схемах химиотерапии рака пищевода в основном используется комбинация цисплатина и 5-фторурацила, эффективность которой составляет от 40% до 58% при неоадъювантной химиотерапии (GebskiV, BurmeisterB, SmithersBM, et al. 2007) и от 25% до 35% при паллиативной химиотерапии (EnzingerPC. IlsonDH, KelsenDP.1999). В последние 5 лет продолжаются исследования по изучению эффективности химиотерапевтических препаратов нового поколения в лечении рака пищевода, в основном сфокусированные на паллиативной химиотерапии при распространенном раке пищевода.
Ранее для паллиативной химиотерапии при раке пищевода в основном использовалась комбинированная химиотерапия цисплатином (Cisplain, DDP) и 5-фторурацилом (5-FU), с эффективностью 25%-35% и медианой выживаемости 6-9 месяцев, с основными побочными эффектами в виде мукозита и подавления костного мозга, но до сих пор нет доказательных медицинских данных о том, что паллиативная химиотерапия может продлить выживаемость пациентов с распространенным раком пищевода. В 2006 году Хомс и др. (HomsMYV, v.d. GaastA, SiersemaPD, et al. 2006) опубликовали мета-анализ химиотерапии распространенного рака пищевода, собрав данные семи рандомизированных контролируемых клинических исследований (n = 1284), которые показали, что паллиативная химиотерапия на основе DDP в сочетании с 5-ФУ не продлевает выживаемость больных распространенным раком пищевода. выживаемость при раке пищевода. В последних исследованиях распространенный рак пищевода в основном лечили комбинацией химиотерапевтических препаратов нового поколения и DDP или 5-FU.
1. капецитабин (Xeloda, капецитабин)
Капецитабин — это пероральный препарат фторурацила, который быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте в виде пролекарства и метаболизируется в печени и опухолевой ткани до 5-ФУ, обладающего противоопухолевой активностью. режим m2i.v.d.d1 каждые 21 день (XP) в качестве химиотерапии первой линии для 45 пациентов с распространенной сквамозной карциномой пищевода, с показателем эффективности 57,8%, 26 частичными ремиссиями (Partialresponse, PR), отсутствием пациентов, достигших полной ремиссии (Completeresponse, CR) и выживаемости без прогрессирования ( Медиана выживаемости (TTP) составила 4,7 месяца (95% ДИ, 2,5-7,0), медиана выживаемости (MST) — 11,2 месяца (95% ДИ, 8,5-13,9), распространенными побочными эффектами были анорексия (18/191, 9,4%) и нейтропения (33/191). гранулоцитопения (33/191, 17,3%), а частота возникновения синдрома «рука-нога» составила всего 3,1% (6/191), с легко контролируемой токсичностью. В другом исследовании Ли и др. (LeeSS, KimSB, ParkSI, et al. 2007) использовались 2 курса XP (Xeloda 1000mg/m2p.o.bidd1 до d14 и DDP 60mg/m2i.v.d.d1 каждые 21 день) с последующей радиотерапией 54Гр у 48 пациентов со стадией M1a. + одновременный однонедельный курс XP (800 мг/м2 с 1 по 5 дни и DDP30 мг/м2 с 1 по 5 дни) в течение 5 курсов, с ТТП 8,4 месяца (95% ДИ, 5,5-11,3) и МСТ 13,8 месяца (95% ДИ, 10,4-17,3) для пациентов со стадией M1a сквамозной карциномы пищевода. Кселода назначается удобен, имеет низкий уровень побочных эффектов со стороны слизистой оболочки и, по-видимому, более эффективен, чем 5-ФУ в текущем небольшом исследовании, ожидающем дальнейшего подтверждения в клинических испытаниях III фазы.
Тегео (S-1) также является пероральным аналогом флуороурацила, состоящим из комплекса тегафура (FT), гимепразина (CDHP) и октреотида (Oxo). В Японии препарат S-1 одобрен для лечения распространенных форм рака желудка, колоректального рака, немелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи. Несколько исследований показали, что S-1 является противораковым препаратом широкого спектра действия и безопасен. В трех сообщениях (SeikeJ, YoshidaT, HondaJ, et al. 2006; KanamoriN, FujiiM, TakahashiT, et al. 2007; SeikeJ, MatsuokaH, YuasaY, et al. 2008) сообщается, что пациенты с распространенным раком пищевода, получавшие лечение S-1-содержащими препаратами, были ранены. комбинированного режима химиотерапии после достижения CR, однако данные клинических испытаний II фазы или ретроспективных исследований с небольшими выборками до сих пор не представлены и остаются не изученными.
2. Препараты паклитаксела
Применение паклитаксела + DDP (паклитаксел 175 мг) в химиотерапии рака пищевода получило широкое распространение в лечении рака пищевода благодаря его способности способствовать полимеризации и стабилизации микротрубочек, блокировать митоз и подавлять рост опухоли. DDP (паклитаксел 175 мг/м2 в/в в течение 1 дня и DDP 40 мг/м2 в/в в течение 2 — 3 дней каждые 21 день) в качестве схемы первой линии для лечения распространенной сквамозной карциномы пищевода во II фазе клинического исследования (n=30) с медианой продолжительности лечения 3. Результаты показали, что эффективность составила 59,3%, CR в 5 случаях (18,5%), PR в 11 случаях (40,7%), и TTP в В исследовании Чжан и др. (ZhangXD, ShenL, LiJ, et al. 2007) также использовался паклитаксел + DDP (паклитаксел 175 мг/м2 в день1 и в день2). DDP75mg/m2i.v.d.d1 каждые 21 день) в качестве режима первой линии при распространенной сквамозной карциноме пищевода в клиническом исследовании (n=47), получившие в общей сложности от 2 до 6 курсов химиотерапии с показателем эффективности химиотерапии 42,6%, после чего были нерандомизированы на две группы, 21 случай в группе радиотерапии и 26 случаев в группе без радиотерапии, которые показали ВУТ 5 месяцев и МСТ 11 месяцев в группе без радиотерапии и В исследовании Чо и др. (ChoSH, ChungIJ, SongSY, et al. 2005) использовался паклитаксел + DDP (паклитаксел 90 мг/м2 в/в 1 раз в сутки и DDP 50 мг/м2 в/в 1 раз в 14 дней) в качестве схемы второй линии для лечения 32 пациентов с распространенным сквамозным раком пищевода. Эффективность составила 41% при MST 7 месяцев, 1-летняя выживаемость 28,1% и 2-летняя выживаемость 7,1%. В нескольких небольших выборочных исследованиях использовалась схема доксорубицин + недаплатин (OsakaY, TakagiY, HoshinoS, etal. 2006; KanaiM, MatsumotoS, NishimuraT, et?al. 2007; FujitaY, HiramatsuM, KawaiM, etal. 2008). для второй линии лечения распространенной сквамозной карциномы пищевода, с MST от 7 до 11,4 месяцев. Роль паклитаксела более определенна, и уже имеются клинические испытания III фазы.
3. Винкристин (винорелбин, NVB)
Конрой и др. (ConroyT, EtiennePL. 2002) лечили 71 пациента с распространенной метастатической сквамозной карциномой пищевода с помощью NVB + DDP (NVB25мг/м2 в/в в дни d1,d8 и DDP180мг/м2 в/в в дни d8). m2i.v.d.d1 каждые 21 день) схема с эффективностью 33,8%, ТТП 3,6 месяца и МСТ 6,8 месяца, с нейтропенией в качестве основного токсического эффекта. Airoldi и др. (AiroldiM, CortesinaG, GiordanoC, et al. 2003) сообщили о 20 пациентах с распространенной сквамозной карциномой пищевода, получавших лечение по схеме NVB+доксорубицин (NVB 20мг/м2 в/в в течение 1 дня, доксорубицин 80мг/м2i.v.d.d1 каждые 21 день) химиотерапии в течение максимум 6 курсов с эффективностью 60% и MST 10,5 месяцев. Эффективность требует дальнейшего изучения.
4.Камптотецин
Было установлено, что цитотоксический эффект камптотецина, ингибирующего топоизомеразу I, синергичен с DDP. Ли и др. (LeeDH, KimHT, HanJY, et al. 2008) использовали иринотекан + DDP (иринотекан 65мг/м2 в/в d1,d8 и DDP 30мг/м2 в/в d8). Только иринотекан по-прежнему эффективен у пациентов с распространенным сквамозным раком пищевода, которые не прошли терапию DDP. Клиническое исследование II фазы, проведенное Буркарт и др. (BurkartC, BokemeyerC, KlumpB, et al. 2007), показало, что у 14 пациентов с распространенным сквамозным раком пищевода, не прошедших терапию DDP, была проведена одноагентная химиотерапия иринотеканом (иринотекан 100 мг/м2 в/в в дни d1, 8, 15, per 28d) с ТТП 2 месяца (от 1 до 8 месяцев) и МСТ 5 месяцев (от 2 до 16 месяцев).
5. недаплатин (NED)
NED — новый органический противораковый препарат второго поколения на основе платины, аналог DDP. В клиническом исследовании II фазы, проведенном Ксу и др. (XuRH, ShiYX, GuanZZ, et al. 2006), сравнивая эффективность NED + 5-FU с режимом PF при распространенном сквамозном раке пищевода (n = 52), 30 в группе NF и 22 в группе PF, результаты показали, что группа NF имела более высокую эффективность, чем группа PF ( 29,62% против 22,72%, P
6.Карбоплатин
В исследовании Цзяна и др. (JiangY, QiuXH, YangYX, et al. 2006) карбоплатин + формилтетрагидрофолат + 5-ФУ использовались для лечения 32 случаев распространенной сквамозной карциномы пищевода с эффективностью 46,86% и продолжительностью MST 9 месяцев. эффективность нуждается в дальнейшем изучении.
В целом, эффективность химиотерапевтических препаратов нового поколения при распространенной сквамозной карциноме пищевода неясна. Кселода и паклитаксел обладают лучшей эффективностью с показателем эффективности, близким к 50%, и сроком MST около 10-11 месяцев, NVB и иринотекан, по-видимому, сравнимы с эффективностью обычных схем, а комбинация NED и доксорубицина предлагает больше возможностей для лечения второй линии при распространенной сквамозной карциноме пищевода. Однако имеющиеся в настоящее время данные получены в основном в ходе клинических исследований II фазы с небольшими выборками, и для уточнения эффективности различных агентов срочно необходимы клинические исследования III фазы. Кроме того, оксалиплатин (L-OHP) и гемцитабин (GEM) показали определенную эффективность в паллиативном лечении аденокарциномы пищевода, но редко сообщается о паллиативном лечении сквамозной карциномы пищевода, и их эффективность также требует изучения.
Неоадъювантная химиотерапия
Предоперационная комбинированная химиотерапия на основе цисплатина и 5-Fu была введена в 1980-х годах, после чего комбинация цисплатина и 5-Fu стала стандартной схемой лечения рака пищевода с эффективностью около 40%-58% (GebskiV, BurmeisterB, SmithersBM, etal. 2007). Предоперационная химиотерапия обычно проводится в два-три курса, с интервалом в две-четыре недели между предоперационной химиотерапией и операцией. В конце 1990-х годов, с применением химиотерапевтических препаратов нового поколения, таких как паклитаксел, доксорубицин, иринотекан и недаплатин, они также стали использоваться в неоадъювантной химиотерапии рака пищевода, и в основном в сочетании с неоадъювантной радиотерапией для совместного лечения рака пищевода.
В клиническом исследовании II фазы, проведенном Поле и др. (PoleeMB, TilanusHW, EskensFA, et al. 2003), для лечения 50 пациентов с раком пищевода (47 сквамозных карцином и 3 аденокарциномы) был использован неоадъювантный режим химиотерапии паклитаксел + DDP (паклитаксел 180 мг/м2 в сутки и DDP 60 мг/м2 в сутки каждые 14 дней). Пациенты получили 3 курса химиотерапии, а те, кто был эффективен, получили еще 3 курса химиотерапии с последующей операцией, и результаты показали эффективность 59%, MST 20 месяцев, 1-летнюю выживаемость 68% и 3-летнюю выживаемость 30%. 2007, Гебски и др. (GebskiV. BurmeisterB, SmithersBM, et al. 2007) Мета-анализ восьми рандомизированных контролируемых клинических исследований предоперационной химиотерапии с операцией против только операции (n = 1724) и 10 рандомизированных исследований (n = 1209), сравнивающих эффективность неоадъювантной лучевой терапии с операцией против только операции, показал, что предоперационная химиотерапия привела к более высокой эффективности. относительный риск смерти у пациентов с раком пищевода на 10%, (HR 0,90; 95% CI 0,81 — 1,00; P = 0,05) и увеличил 2-летнюю выживаемость у пациентов с раком пищевода на 7%, т.е. число пациентов, которые должны были бы получить химиотерапию, чтобы снизить смертность на один случай (обратная величина абсолютного снижения риска), составило 15; предоперационная радиотерапия также снизила риск смерти у пациентов с раком пищевода ( HR0.81; 95% CI0.70-0.93; P?=0.002), снижая относительный риск смерти на 19% и увеличивая 2-летнюю выживаемость пациентов с раком пищевода на 13%, т.е. число пациентов, которые должны были бы получить радиотерапию или химиотерапию для снижения смертности в одном случае, составило 8. Это говорит о том, что предоперационная радиотерапия более эффективна, чем предоперационная химиотерапия. В результате все больше исследований используют химиотерапевтические препараты нового поколения для неоадъювантной лучевой терапии.
Среди неоадъювантной радиотерапии паклитаксел изучался чаще. Хсу и др. (HsuFM, LinCC, LeeJM, et al. 2008) ретроспективно проанализировали 127 пациентов со сквамозной карциномой пищевода, получавших одновременную радиотерапию, и сравнили эффективность схем паклитаксел + DDP (TP) и PF. Все пациенты были II-III стадии, 44 получили радикальную радиотерапию, 83 — неоадъювантную. В исследовании Лин и др. (LinCC, HsuCH, ChengJC, et al. 2007) неоадъювантная лучевая терапия с режимом TP была использована для лечения рака пищевода средней и поздней стадии, в которое были включены В 2008 году в Нидерландах было начато клиническое исследование III фазы неоадъювантной лучевой терапии (исследование CROSS), в котором в качестве режима химиотерапии использовался паклитаксел + карбоплатин. Ожидается, что это исследование позволит уточнить эффективность неоадъювантной радиотерапии с хирургическим вмешательством. Центр по борьбе с раком Университета Сунь Ятсена (Yang H, Fu JH, Hu T, et al. 2008) провел клиническое исследование II фазы предоперационной лучевой терапии и хирургического лечения местнораспространенного рака пищевода с января 2000 г. по декабрь 2004 г. Лечение прошли 42 последовательных пациента с местнораспространенным сквамозным раком пищевода в грудном сегменте, которые соответствовали критериям включения. Схема предоперационной лучевой терапии: 25 мг/м2 норэтиндрон-винкристина, вводимого внутривенно в дни 1, 8, 22 и 29, или 2,4 г/м2 5-ФУ, вводимого внутривенно в течение 72 часов в дни 1-3 и 22-24, и 75 мг/м2 DDP, вводимого внутривенно в дни 1 и 22, вместе с обычной фракционированной лучевой терапией 2,0 Гр/день, 5 дней в неделю, в общей сложности 40 Гр. Через четыре-шесть недель после окончания радиотерапии была проведена резекция рака пищевода и реконструкция пищеварительного тракта. Из 42 случаев в группе 41 прошел предоперационную радиотерапию, и клиническая эффективность предоперационной радиотерапии составила 83,3%. 40 случаев подверглись дальнейшей операции, и процент резекции R0 составил 97,5%, а процент патологической полной ремиссии — 23,8%. 1-, 3- и 5-летняя выживаемость для всей группы составила 66,9%, 54,5% и 44,9% соответственно, с медианой выживаемости 43,4 месяца; выживаемость без болезни через 1, 3 и 5 лет составила 61,1%, 48,7% и 39,5% соответственно, с медианой выживаемости без болезни 32,7 месяца. Вызванные предоперационной радиотерапией миелосупрессия, легочная токсичность и пищеводная токсичность, преимущественно 1-2 степени, без токсических побочных эффектов предоперационной радиотерапии, приводящих к неоперабельности или смерти. Послеоперационная легочная инфекция, тяжелая аритмия и периоперационная смертность составили 22,5%, 20% и 5% соответственно. Результаты показывают, что предоперационная лучевая терапия и операция могут достичь высокой клинической эффективности и полной патологической ремиссии, значительно уменьшить стадию рака пищевода и, как ожидается, улучшить выживаемость при локализованном раке пищевода средней и поздней стадии.
Адъювантная химиотерапия
В 2008 году мета-анализ, проведенный Чжан и др. (JZhang, H-QChen, Y-WZhang, et al. 2008), в котором было собрано шесть рандомизированных контролируемых клинических исследований (n = 1001) хирургического вмешательства с послеоперационной адъювантной химиотерапией в сравнении с только хирургическим вмешательством, показал, что послеоперационная адъювантная химиотерапия не увеличивает выживаемость пациентов с раком пищевода, а дальнейший стратифицированный анализ показал, что в тенденция к увеличению выживаемости у пациентов с метастазами в регионарные лимфатические узлы (ОР 0,763; 95% ДИ 0,538-1,083; p>0,05). Авторы также сообщили о результатах ретроспективного исследования адъювантной химиотерапии при раке пищевода, в котором в общей сложности 270 пациентов с раком пищевода были включены в исследование, 90 в группу химиотерапии и 180 в группу без химиотерапии, средний возраст составил 53,81 года (34-68 лет) в группе химиотерапии и 56,06 лет (30-77 лет) в группе без химиотерапии, только 4,4% пациентов с аденокарциномой в обеих группах, и приблизительно 74% пациентов в обеих группах перенесли рак пищевода в трех полях. В обеих группах только 4,4% были пациентами с аденокарциномой, и примерно 74% пациентов перенесли иссечение лимфатических узлов при раке пищевода в трех областях. Режим химиотерапии состоял из цисплатина (25 мг?м-2?д-1, дни с 1 по 3) + флуороурацила (375 мг?м-2?д-1, дни с 1 по 5) + фолиновой кислоты (135 мг?м-2?д-1, дни с 1 по 5) в 3-недельных циклах, назначенных в течение 7 недель после операции, и планировалось от 4 до 6 циклов химиотерапии. Результаты их исследования показали, что послеоперационная адъювантная химиотерапия не продлила выживаемость пациентов с раком пищевода, но продлила выживаемость пациентов с IVA стадией, при этом показатели 1 и 3-летней выживаемости составили 75% и 25% для 26 пациентов с IVA стадией в группе без химиотерапии и 100% для 22 пациентов с IVA стадией в группе с химиотерапией (p=0,01).
Результаты предыдущего мета-анализа, проведенного Малтанером и др. (MalthanerRA, WongRK, RumbleRB, et al. 2004), также показали, что послеоперационная адъювантная химиотерапия не улучшила прогноз пациентов с раком пищевода. Поэтому клинических исследований, изучающих роль химиотерапевтических препаратов нового поколения в адъювантной химиотерапии сквамозной карциномы пищевода, очень мало. Однако большинство предыдущих клинических испытаний были основаны на схемах химиотерапии DDP + 5-FU, а новые химиотерапевтические препараты более эффективны, имеют лучшие побочные эффекты и более просты в применении, чем традиционные схемы.
В целом, химиотерапия при раке пищевода развивается медленно, нет четких выводов и стандартных протоколов в области паллиативной, неоадъювантной и адъювантной химиотерапии. Основными причинами этого являются: в развитых западных странах большинство пациентов — аденокарцинома пищевода, а пациентов с плоскоклеточным раком пищевода в их клинических исследованиях мало, и сделанные выводы трудно применить к лечению плоскоклеточного рака пищевода; хотя Китай — страна с высокой заболеваемостью плоскоклеточным раком пищевода, здесь не хватает строгих проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований. В отличие от других опухолей, таких как рак груди и рак легкого, исследования в области химиотерапии и молекулярно-направленных препаратов развиваются очень быстро, и современные горячие точки исследований сосредоточены на трех аспектах: от общей патологической типизации к конкретной патологической типизации, например, рак легкого раньше делился на мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, а теперь химиотерапия должна учитывать аденокарциному, крупноклеточную карциному или сквамозную карциному; от фенотипа (Phynotype) к генотипу ( Например, при лечении немелкоклеточного рака легких гефитинибом ранее учитывалось наличие или отсутствие экспрессии EGFR, а теперь принимается во внимание наличие или отсутствие мутаций в 19, 20 и 21 локусах EGFR.
Трансляционные исследования в области молекулярной биологии значительно облегчили разработку терапии опухолей и открыли возможность индивидуализированного лечения опухолей. Некоторые наши врачи считают, что химиотерапия при раке пищевода неэффективна и у исследований нет будущего, но на самом деле медиана выживаемости при лечении распространенного рака легких в конце прошлого века составляла всего 8 месяцев, что не менее плохо. Современное развитие лекарственной терапии опухолей очень очевидно. Как страна с высокой заболеваемостью сквамозной карциномой пищевода, мы не можем сидеть сложа руки и ждать научного прогресса развитых стран, и мы не можем копировать результаты исследований других стран из-за генетических различий разных этнических групп, мы должны проводить собственные клинические испытания, и в процессе уделять внимание трансляционным исследованиям молекулярной биологии, чтобы найти молекулярные маркеры, связанные с лечением сквамозной карциномы пищевода, и быть в мире с академической области рака пищевода для достижения того статуса, которого она заслуживает, что является крайне необходимым.