Нормальный обмен веществ в молочной железе зависит от согласованного действия различных гормонов, особенно эстрогена и прогестерона. Рецепторы этих гормонов должны связываться с определенными белками в клетке, чтобы функционировать, и эти специфические белки называются рецепторами эстрогена (ER) и рецепторами прогестерона (PR). Когда клетка становится раковой, она может сохранять частично или полностью свою нормальную систему рецепторов эстрогена и прогестерона. Функция гормональных рецепторов в опухолевых клетках аналогична функции нормальных клеток, что означает, что рост опухолевых клеток по-прежнему зависит от исходной гормональной среды для регуляции;
Напротив, некоторые опухоли больше не могут функционировать как гормональные клетки-мишени из-за полной потери рецепторной системы в ходе ракового процесса, и их рост больше не контролируется и не регулируется гормонами. Опухоли классифицируются как гормон-рецептор положительные или гормон-рецептор отрицательные, при этом гормон-рецептор положительные опухоли лечатся эндокринной терапией, а гормон-рецептор отрицательные — химиотерапией.
Эндокринная терапия при раке молочной железы имеет следующие распространенные заблуждения в клиническом применении.
1. Если пациентка с раком молочной железы имеет положительный гормональный рецептор, хорошо ли работает эндокринная терапия?
Эндокринная терапия рака молочной железы основана на клинической информации о пациентке и статусе экспрессии рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и рецептора эпидермального фактора роста человека (HER-2) в опухолевой ткани для составления соответствующего плана лечения, прогнозирования эффекта лечения и оценки прогноза. Поэтому результаты анализов на ER, PR и HER-2 являются основой для выбора схем лечения больных раком молочной железы и зависят от ряда факторов, включая предварительную обработку и фиксацию образца, контроль качества метода анализа и лаборатории, интерпретацию результатов анализа и стандартизацию патологоанатомического заключения.
Необходимым условием для проведения эндокринной терапии у больных раком молочной железы является положительный тест на ER или PR, однако положительный тест на ER или PR — это очень широкая категория, включающая от 1 до 90 положительных проявлений рецепторов, и их эффективность может сильно различаться. Не существует стандартов для количественной оценки статуса экспрессии гормонов, некоторые больницы используют слабые, положительные или сильные положительные результаты для обозначения этого, но большинство больниц используют только положительные результаты, потому что результат эндокринной терапии при раке молочной железы также связан с возрастом, проведением или не проведением химиотерапии, а также наличием или отсутствием ожирения. Как и вся информация в медицинской онкологии, эффективность лечения не является 100%, даже у пациентов с выраженной положительной ER и PR эффективность составляет всего около 75%, а продолжительность лечения варьируется индивидуально. Поэтому даже гормон-рецептор-положительные пациентки с раком молочной железы должны проходить регулярные медицинские осмотры в больнице во время эндокринной терапии.
2. у больных раком молочной железы положительная экспрессия гормональных рецепторов никогда не изменится, будет ли эндокринная терапия всегда эффективной?
В настоящее время единственный выбор эндокринной терапии при раке молочной железы основан на положительной экспрессии рецепторов ER и PR в ткани рака молочной железы, обычно на основе показателей на момент диагностики первичной опухоли, даже для пациентов, у которых метастатический рак развивается несколько лет спустя. В настоящее время в нескольких национальных и международных исследованиях обнаружено несоответствие между биомаркерами опухоли в первичной опухоли и метастатическом очаге, диагностированными одновременно, а биологическое поведение опухоли может проявляться или теряться после терапевтического вмешательства, о чем свидетельствуют гормон-рецептор-положительные ткани, которые изначально были эффективны для эндокринной терапии, но после химиотерапии или эндокринной терапии экспрессия гормон-рецепторов становится отрицательной и эндокринная терапия теряет свой эффект;
В качестве альтернативы, пациентка может быть с отрицательным гормональным рецептором, а после химиотерапии экспрессия гормонального рецептора становится положительной и возможна эндокринная терапия. Экспрессия гормональных рецепторов и HER-2 у больных раком молочной железы может меняться со временем и в результате лечения. У пациенток с рецидивами или метастазами необходимо будет повторно взять образцы тканей для анализа на эти биомаркеры. Если трудно получить образцы тканей, важно внимательно следить за изменениями в заболевании во время лечения и изменить план лечения, если оно неудовлетворительное.
3. Каковы побочные эффекты эндокринной терапии при раке молочной железы?
С внедрением и совершенствованием препаратов эндокринной терапии год от года стратегия эндокринной терапии рака молочной железы претерпевает глубокие изменения. С успешным развитием ингибиторов ароматазы третьего поколения их терапевтический статус при раке молочной железы становится все более очевидным, и они постепенно становятся важным инструментом эндокринной терапии рака молочной железы. Однако все препараты являются обоюдоострым мечом и могут иметь побочные эффекты при лечении опухолей, и эндокринная терапия при раке молочной железы не является исключением.
Тамоксифен, первый антагонист рецепторов эстрогена, введенный в клиническую практику в 1971 году, был назван важной вехой в эндокринном лечении рака молочной железы. Механизм действия тамоксифена сложен, он оказывает антиэстрогенный эффект на молочные железы и частичный эстрогеноподобный эффект на кости. У постменопаузальных пациентов, благодаря своему мягкому эстрогеноподобному действию, он может предотвратить прогрессирование остеопороза, в то время как у пременопаузальных пациентов он может ускорить потерю костных компонентов. Кроме того, серьезные побочные эффекты тамоксифена включают рак эндометрия, тромбоэмболию и возникновение цереброваскулярных событий.
Основными побочными эффектами тамоксифена являются побочные эффекты, связанные с менопаузой, такие как гиперемия, ночная потливость, сыпь, недомогание и, в редких случаях, утолщение эндометрия и рак эндометрия после снижения уровня эстрогена. Тамоксифен является селективным модулятором или ингибитором рецепторов эстрогена, который оказывает подавляющее действие на молочную железу, но стимулирует эндометрий, поэтому существует вероятность, что менее чем у 1% пациенток разовьется утолщенный эндометрий и отдаленная тенденция к развитию рака эндометрия. Если наблюдается значительное утолщение эндометрия или сильное кровотечение, а ультразвуковые исследования показывают очень толстую выстилку, можно рассмотреть возможность диагностического выскабливания.
Однако необходимо также поговорить со своим акушером-гинекологом. Вероятность развития рака эндометрия относительно низка, поэтому обычно нет необходимости слишком беспокоиться по поводу утолщения эндометрия, которое не должно быть серьезной проблемой, если оно находится в пределах двух сантиметров.
Ингибиторы ароматазы третьего поколения, класс препаратов, включающий летрозол, анастрозол и экземестан, в основном показаны для пациентов с раком молочной железы в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы третьего поколения могут эффективно подавлять 95-98% активности ароматазы, блокируя превращение андростенедиона и тестостерона в эстроген посредством ароматизации в тканях, отличных от яичников, что приводит к значительному снижению уровня эстрадиола, который неизбежно оказывает комплексное воздействие на физиологические процессы в костной ткани у пациенток с постменопаузальным раком молочной железы, т.е. приводит к снижению активности остеобластов и относительному повышению функции остеокластов, что приводит к снижению костной массы. Это неизбежно оказывает сложное влияние на физиологические процессы в костной ткани у пациенток с постменопаузальным раком молочной железы. Основным проявлением остается боль в костях и суставах, которая может мешать сну. Также может наблюдаться повышение уровня липидов в крови.
Существует несколько исследований, посвященных снижению здоровья костей в результате приема ингибиторов ароматазы третьего поколения, и полученные результаты совпадают. Поэтому для пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы третьего поколения, рекомендуется профилактика и лечение остеопороза в целом: 1. 1500 мг/сут перорального кальция и 400-800 МЕ/сут витамина D. 2. Рекомендуется увеличение физической нагрузки, например, ходьба в течение не менее 40 минут не менее 4 раз в неделю.
4. до и после менопаузы, почему эндокринная терапия при раке молочной железы связана с менопаузой?
При гормонозависимом раке молочной железы тамоксифен является классическим методом лечения до менопаузы, а для пациенток в постменопаузе сегодня существует класс препаратов, называемых ингибиторами ароматазы. Несколько крупных клинических исследований показали, что ингибиторы ароматазы более эффективны, чем тамоксифен. Поэтому для пациенток в пременопаузе основным препаратом является тамоксифен; для пациенток в ранней постменопаузе с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы современная классическая схема основана на ингибиторах ароматазы. Уровень эстрогена в организме связан с наличием или отсутствием менопаузы. В постменопаузе яичники атрофируются и теряют свою специфическую функцию. В это время периферический жир, печень и кости производят большое количество андрогенов, которые под действием ароматазы превращаются в эстрогены. Если пациентка особенно тучная, уровень эстрогена в организме относительно высок. Если путь превращения андрогенов в эстроген блокируется, уровень эстрогена косвенно снижается, поэтому постменопаузальных пациенток лечат ингибиторами ароматазы.
5. Каково лечение пациенток в пременопаузе?
Пременопаузальные пациентки в основном лечатся тамоксифеном, хотя некоторые пациентки с высоким риском и поздней стадией заболевания могут быть искусственно переведены в постменопаузальное состояние. Например, некоторые препараты могут блокировать выделение эстрогена на всю жизнь, вызывая снижение уровня эстрогена в организме. Об этом можно судить косвенно, контролируя периферический уровень эстрогена, чтобы определить, находится ли пациентка в постменопаузе, и тогда сочетание тамоксифена и ингибиторов ароматазы может принести пациентке больше пользы.
6. ей посоветовали удалить яичники, но ей показалось невероятным, что для лечения рака груди нужно удалять яичники.
Оофорэктомия обычно проводится пациенткам в пременопаузе, поскольку у молодых пациенток яичники еще хорошо функционируют, и уровень эстрогена в них относительно высок. Однако овариэктомия в основном используется для пременопаузальных пациенток с распространенным раком молочной железы, имеющих положительный эстрогеновый рецептор, и у этой группы пациенток функция яичников может быть подавлена, если у них нет требований к фертильности.
Существует несколько способов подавления функции яичников: первый — применение лекарств, второй — удаление яичников, третий — радиотерапия. Оофорэктомия, конечно, теоретически является наиболее фундаментальным методом.
У некоторых пациентов могут быть метастазы в костях, они относительно молоды и имеют быстрое прогрессирование заболевания, поэтому таким пациентам удаляют яичники и переводят их в постменопаузальное состояние, чтобы снизить уровень эстрогена.
7. Может ли эндокринная терапия при раке молочной железы вызвать аномальные менструации у пациенток?
Теоретически это возможно, поскольку применение моксифена может вызвать снижение уровня гормонов у пациентки в пременопаузе, что может повлиять на ее менструальный цикл, иногда в виде отсутствия месячных, иногда в виде нарушений менструального цикла, а иногда в виде аномальных кровотечений. Но ни одно из них не повлияет на общий результат лечения, так что это вопрос побочных деталей. Если кровотечение относительно сильное, вызывающее анемию и слабость пациента, мы рассмотрим возможность прекращения приема препарата.
8. есть довольно много больных раком молочной железы, которые относительно молоды, никогда не имели детей и имеют потребность иметь детей, могут ли такие больные получать эндокринную терапию?
Можно ли лечить таких пациентов эндокринной терапией? Нет, пациентам на поздних стадиях заболевания не рекомендуется иметь детей, так как риск выживания очень высок.
Для пациентов с ранней стадией рака молочной железы существуют две клинические категории: до 40 лет и после 40 лет. Подавление функции яичников после эндокринной терапии очень очевидно у пациентов старше 40 лет, и число тех, кто действительно может восстановить функцию яичников, относительно невелико. Поэтому мы все же должны учитывать фертильность пациентов в возрасте до 40 лет.
Врачам может быть особенно легко сосредоточиться на лечении и выживании в клинике и не особенно интересоваться деталями жизни пациентов и вопросами фертильности. Как врачи, они должны учитывать вопросы фертильности при планировании раннего лечения. Одно из решений — заранее заморозить фолликулы in vitro, чтобы фертильность наступила в нужное время или после излечения. Кроме того, одновременно используется LHRH (LHRH означает лютеинизирующий гормон, высвобождающий гормон).
Он синтезируется в нейросекреторных клетках гипоталамуса и высвобождается в срединном выпячивании, из конца аксонемы в сосуды первого капиллярного сплетения портальной системы гипофиза, и при транспортировке в гипофиз может действовать непосредственно на клетки, секретирующие лютеинизирующий гормон (ЛГ). В последние годы его используют для лечения бесплодия). Кроме того, сам препарат оказывает защитное действие на яичники, и функция яичников восстанавливается быстрее после прекращения эндокринной терапии, что полезно для будущей фертильности пациентки. Как клиницист, важно полностью информировать пациента во время лечения, есть ли необходимость в фертильности и какие вопросы должны быть приняты во внимание.
9. после эндокринного лечения рака молочной железы, окажет ли оно какое-либо влияние на будущих детей пациентки?
Существует большое количество клинических данных, полученных за рубежом, которые свидетельствуют об отсутствии значительного влияния на интеллект и физическое развитие детей после эндокринного лечения рака молочной железы. Существует определенная литература, которая отслеживает рост и развитие детей в течение 15 лет без особых проблем.
Существуют ли специальные тесты, которые необходимо пройти пациенткам с раком молочной железы, прошедшим эндокринную терапию, после наступления беременности?
Особых требований нет. В литературе сообщается, что лучше подождать более пяти лет после завершения химиотерапии и радиотерапии, включая эндокринную терапию, прежде чем зачать ребенка, но можно рассматривать этот вопрос более чем через два года после завершения лечения. Конечно, во время этого процесса необходимо проводить последующие тесты, и примерно в три-четыре месяца можно сделать анализ амниотической жидкости, чтобы посмотреть на ситуацию с ДНК и определить, есть ли какие-либо заболевания, связанные с генетикой.
11.Когда пациентам лучше всего начинать эндокринную терапию?
Эндокринную терапию следует начинать только после завершения химиотерапии. Пациентки, имеющие право на эндокринную терапию в соответствии с рекомендациями, могут использовать ее после операции и химиотерапии, в течение как минимум пяти лет. Таргетная терапия и эндокринная терапия могут назначаться одновременно.
12. О профилактической мастэктомии
Анджелина Джоли, известная американская актриса, сделала выбор в пользу превентивной мастэктомии из-за мутации в генах BRCA1 и BRCA2 — двух генах, которые изучаются чаще и считаются более связанными с раком груди и яичников. Если у женщины есть мутация в этих двух генах, то риск развития рака груди или яичников у нее значительно выше. При наличии мутации у этих женщин должна быть медицинская возможность провести профилактическую мастэктомию. В США было проведено множество исследований, и профилактическая мастэктомия действительно значительно снижает уровень смертности от рака молочной железы. Однако, поскольку генетическое тестирование на BRCA1 и BRCA2 не так распространено в Китае, а китайцы все еще относительно консервативны, профилактическая мастэктомия не так приемлема, как на Западе. Тот факт, что пластическая хирургия в Китае не так популярна, как за рубежом, особенно в области маммапластики, также является одним из факторов, ограничивающих этот подход.
Что касается того, стоит ли проходить тестирование на BRCA, рекомендуется, что население в целом не должно проходить тест, и что он должен быть рекомендован людям с высокими факторами риска. Например, если имеется четкая семейная история рака молочной железы, если пациентка перенесла рак молочной железы один раз и является относительно молодой, а также если существуют некоторые особые типы рака молочной железы, такие как тройной негативный рак молочной железы, у таких людей может быть более высокий процент положительных результатов.
13. Каковы общие иммуногистохимические тесты при раке молочной железы?
Существует четыре основных теста, которые могут оказать большую помощь в лечении и восстановлении рака молочной железы.
1. рецептор эстрогена ER Положительный тест означает, что пациентка является гормонально-рецепторной, а это значит, что после операции эндокринная терапия будет более эффективной.
2. рецептор прогестерона PR Прогестерон часто связан с эстрогеном. Если есть положительный рецептор эстрогена и положительный рецептор прогестерона или только один из них, пациентка действительно гормонозависима и эндокринное лечение эффективно.
3, HER2 рецептор эпидермального фактора роста 2 HER2 (также известный как cerbB-2) положительный является одним из показателей плохого прогноза или высокой злокачественности, а также предполагает, что таргетная терапия — Герцептин будет эффективной. Каждый из двух знаков плюс является частично положительным и отрицательным, поэтому на данном этапе больница порекомендует пациенту пройти FISH-тест (флуоресцентная гибридизация in situ).
Если ген амплифицирован, это означает, что он положительный, и это настоящий позитив, говорящий о том, что прогноз может быть плохим, и в дополнение к химиотерапии может потребоваться таргетная терапия. Если результат иммуногистохимии 3+, то он обычно считается положительным, и FISH больше не рекомендуется.
Тройной негативный рак молочной железы означает, что ER/PR/HER-2 все отрицательные. Этот тип рака молочной железы часто означает, что прогноз очень плохой, так как у таких пациенток рецидив наступает в течение трех-пяти лет после лечения и часто очень быстро развиваются отдаленные метастазы, что ставит жизнь пациентки под угрозу.
Чем выше процент Ki-67, тем активнее опухолевые клетки и, с другой точки зрения, тем выше степень злокачественности. Высокий процент Ki-67 указывает на плохой прогноз, но обычно считается низким в пределах от 15% до 20% и высоким выше 50%. 20%-30% следует рассматривать в сочетании с другими заболеваниями.
Теоретически, каждая пациентка с раком молочной железы должна пройти иммуногистохимию, если она доступна. К сожалению, у больных раком молочной железы есть это заболевание, но, к счастью, оно имеет самые разнообразные варианты лечения, и современные передовые методы лечения находятся в пределах досягаемости отечественных врачей. Пациенты и их семьи должны укреплять свою уверенность. Только с уверенностью и научным пониманием болезни будущее пациентов должно быть очень светлым.