Эритромициновая мазь — это антибактериальная мазь местного применения с хорошим профилем безопасности. Серьезные побочные реакции встречаются редко и относятся к классу В по классификации для беременных, т.е. вред для плода не обнаружен в исследованиях на животных, но не подтвержден у людей. Он также может вызывать аллергические симптомы, с частотой 0,5%, проявляющиеся в виде зуда и крапивницы. Также могут возникать тяжелые аллергические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермолизный буллез. Эритромициновая мазь, хотя и имеет местное применение, не вызывает реакций со стороны ЖКТ, характерных для пероральных и инъекционных препаратов. Однако длительное и обширное применение может также вызвать побочные реакции на пероральные или инъекционные препараты, такие как: желудочно-кишечные реакции, например, тошнота и рвота, нарушение функции печени и обратимая неврологическая глухота из-за всасывания большого количества эритромицина в кровь. В связи с неправильным использованием антибактериальных препаратов, уровень резистентности к эритромицину особенно высок, достигая 78,11% в целом для Staphylococcus spp. и почти 100% для Streptococcus pneumoniae. Поэтому его не следует применять длительно или часто при инфекциях кожи и мягких тканей, так как это может вызвать устойчивость нормальных кожных бактерий и привести к неудачному лечению.