Рак молочной железы остается самой распространенной опухолью среди женщин. В последние годы заболеваемость раком молочной железы неуклонно растет, однако смертность от него снизилась, что объясняется ранней диагностикой рака молочной железы и совершенствованием хирургических методов и радиотерапии.
Кроме того, новые целевые лекарственные средства значительно повысили выживаемость больных раком молочной железы. Несмотря на значительные достижения в технологии лечения, рак молочной железы остается второй основной причиной смерти от рака у женщин. В данной статье рассматриваются последние достижения в области лечения рака молочной железы, особое внимание уделяется тому, как индивидуализировать лечение в соответствии с биологией опухоли и молекулярным подтипом пациента в эпоху целевой терапии рака молочной железы.
Заболеваемость и смертность от рака молочной железы в Великобритании за последние 30 лет
Рак молочной железы на ранней стадии
Диагноз
Рекомендации по диагностике ранней стадии рака молочной железы до сих пор практически не изменились. NHS Breast Screening UK
Программа рекомендует людям в возрасте от 47 до 73 лет проходить плановое маммографическое обследование. И мужчины, и женщины должны как можно скорее (обычно через две недели) посетить своего местного специалиста по молочным железам, чтобы не откладывать лечение, а маммографию, УЗИ молочных желез и биопсию проводить по мере необходимости.
Местное лечение
Хирургическое лечение должно быть тщательным. Консервирующая операция на молочной железе с последующей радиотерапией имеет такой же срок выживания, как и тотальная мастэктомия. При хирургическом лечении рака молочной железы степень иссечения должна составлять не менее 1 мм от края опухоли и иметь хороший косметический результат. Мастэктомия рекомендуется в следующих случаях: если размер опухоли не подходит для операции по сохранению груди, если опухоль является мультифокальным поражением, если размер опухоли слишком велик для достижения хороших косметических результатов даже при операции по сохранению груди, или по желанию пациентки. Все чаще рекомендуется предоперационное адъювантное лечение для уменьшения размера опухоли, которое может увеличить шансы на проведение операции по сохранению груди.
Иссечение подмышечных лимфатических узлов
Одновременно с диагностикой рака молочной железы необходимо провести ультразвуковое исследование ипсилатеральных подмышечных лимфатических узлов или биопсию подозрительных лимфатических узлов для определения стадии рака молочной железы. Если подмышечные лимфоузлы отрицательные, проводится биопсия подмышечных лимфоузлов (SLNB), обычно в сочетании с операцией на молочной железе. Ранее пациентам с положительными дозорными лимфатическими узлами также выполнялась тотальная диссекция подмышечных лимфатических узлов (ALND). Основная цель ALND — уменьшить количество рецидивов в подмышечной области. В действительности, у 50% пациентов с положительными дозорными лимфатическими узлами после ALND не обнаруживается инвазия других подмышечных лимфатических узлов. Следует ли пациентам с положительными сентинельными лимфатическими узлами проводить дальнейшую ALND? Клиническое исследование Z0011 отвечает на этот вопрос.
Исследование представляло собой рандомизированное контролируемое исследование фазы 3, в котором приняли участие более 800 больных раком молочной железы. 891 пациентка была рандомизирована либо в группу только SLNB (446), либо в группу дальнейшего ALND (445). Все пациентки перенесли сегментарную мастэктомию и радиотерапию молочной железы с системной адъювантной терапией по показаниям. При медиане наблюдения 6,3 года 5-летняя частота рецидивов молочной железы составила 3,7% и 2,1% в группах ALND и SLNB, соответственно.
5-летняя частота рецидивов в лимфатических узлах составила 0,6% и 1,3%, соответственно.
Результаты исследования Z0011 показали, что не было существенной разницы в общей выживаемости, выживаемости без болезни и частоте местных рецидивов у пациентов с положительными метастазами в передних лимфатических узлах с иссечением или без иссечения подмышечных лимфатических узлов, т.е. по этим показателям пациенты с положительным метастазом в передних лимфатических узлах рака молочной железы не выигрывают от дальнейшего иссечения подмышечных лимфатических узлов.
На сегодняшний день не существует международного консенсуса относительно того, следует ли пациенткам с положительными дозорными лимфатическими узлами при раке молочной железы проводить дальнейшую ALND. Согласно последним рекомендациям, для пациенток, подвергающихся консервативной хирургии молочной железы после лучевой терапии, если один или два дозорных лимфатических узла положительны, дальнейшее проведение ALND может не потребоваться.
Адъювантная терапия на основе патологических и молекулярных подтипов рака молочной железы
У эстроген-рецептор-положительных пациенток с плохим обычным стадированием существует неоднородность в молекулярном стадировании и чувствительности к химиотерапии и реагировании на эндокринную терапию. На прогноз более плохого стадирования из-за высокой Т-стадии и положительных лимфатических узлов может влиять ряд хороших молекулярно-биологических характеристик, таких как позитивность по гормональным рецепторам, низкая экспрессия Ki-67 и низкий риск развития гена 21.
Одно- и многогенные профилирующие тесты могут дать нам больше информации при несоответствии в стадировании и стадиях, но преимущество многогенных тестов в настоящее время в основном в предсказании прогноза, а предсказание результатов лечения еще предстоит доказать.
Стандартной химиотерапии следует избегать у пациентов с плохо стадируемой патологией, имеющих хорошую гормональную реактивность, Her2-негативность и низкую пролиферацию (низкий риск экспрессии 21 или 70 генов). Наиболее важно различать пациенток с положительным и отрицательным рецептором эстрогена, так как лечение и прогноз для этих двух групп пациенток сильно отличаются.
Три основных молекулярных подтипа рака молочной железы
Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы на ранней стадии
Гормональная терапия в течение первых 5 лет
Цель адъювантной терапии — повысить шансы на излечение путем устранения микрометастатических поражений. Примерно у 80% больных раком молочной железы с положительным эстрогеновым рецептором адъювантное лечение тамоксифеном в течение пяти лет может снизить частоту рецидивов на 41% и смертность на 31%. Для пациенток с раком молочной железы в пременопаузе тамоксифен остается стандартом лечения.
Для пациенток с раком молочной железы в постменопаузе исследования показали, что ингибиторы ароматазы превосходят тамоксифен. Данные двух крупных исследований, ATAC и BIG1-98, показывают, что анастрозол и летрозол более эффективны, чем тамоксифен.
Важно контролировать плотность костной ткани у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы; если развивается остеопороз, следует добавить добавки кальция и витамина D, а также бисфосфонаты и Prolia (деносумаб), если это необходимо. У пациенток с пременопаузальным диагнозом рака молочной железы постменопаузальное (физиологическое или химиотерапевтическое воздействие) применение ингибиторов ароматазы остается полезным.
Гормональная адъювантная терапия через 5 лет
Пациентки с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы склонны к рецидивам через 5 лет. У пациенток в менопаузе, получавших тамоксифен в течение 5 лет, лечение неароматазным ингибитором летрозолом снижает относительный риск на 42%. Для пациентов, получавших тамоксифен в течение 5 лет и не находящихся в менопаузе, или не переносящих ингибиторы ароматазы, может оказаться полезным продолжение приема тамоксифена.
Результаты международного исследования ATLAS (сравнение долгосрочной и краткосрочной адъювантной терапии тамоксифеном) показали, что 10-летний прием тамоксифена снижал поздние рецидивы и смертность у пациенток с ER+ раком молочной железы лучше, чем 5 лет стандартной терапии тамоксифеном. Наиболее значительным дополнительным преимуществом продолжения приема тамоксифена было снижение смертности во втором десятилетии после диагностирования рака молочной железы.
Исследование ATTom дало аналогичные результаты. Если объединить результаты исследования ATLAS и исследования ATTom, то продление адъювантного лечения тамоксифеном до 10 лет, а не до 5 лет при эстроген-рецептор-позитивном раке молочной железы может еще больше снизить риск рецидива. По сравнению с отсутствием тамоксифена, 10 лет адъювантного лечения с его применением снижают риск смерти по меньшей мере на треть.
Химиотерапия
Химиотерапия снижает относительный риск смерти от рака молочной железы на треть, но не улучшает выживаемость, поскольку есть много пациентов, которые могут добиться излечения только с помощью операции и гормональной терапии. Необходимы дальнейшие исследования того, какая группа пациентов нуждается в химиотерапии. Мы знаем, что молекулярные тесты, такие как
Oncotype DX, может предсказать прогноз пациентов. Фактически, такие тесты также могут быть использованы для выявления пациентов, которых можно вылечить с помощью хирургического вмешательства и гормональной терапии.
В исследовании MINDACT оценивалась клиническая ценность добавления профилирования экспрессии генов к традиционному клиникопатологическому анализу для выбора адъювантной терапии для больных раком молочной железы. Он был разработан для того, чтобы избавить большее количество пациентов от адъювантной химиотерапии и добиться лучшего качества жизни.
Это исследование является первой попыткой использовать генетически управляемую классификацию пациентов для снижения стоимости лечения онкологии, отражая не только концепцию предоставления правильного лечения правильному пациенту, но и, что более важно, подчеркивая, что ненужное лечение не должно предоставляться неподходящим пациентам.
Конечно, в будущем нам необходимо выявлять пациентов с высоким риском для более качественного и адекватного лечения и продолжать изучать, как более совершенная классификация опухолевых подгрупп и биологические маркеры, прогнозирующие эффективность, могут быть включены в адъювантное лечение рака молочной железы. Даже если химиотерапия необходима больным раком молочной железы, многое можно узнать о разработке планов химиотерапии. Вопрос о том, как планировать химиотерапию, чтобы снизить смертность пациентов и побочные эффекты, связанные с химиотерапией, требует рассмотрения.
HER2-таргетированная терапия
Лечение рака молочной железы вступило в эру молекулярного типирования, и человеческий эпидермальный фактор роста рецептор 2 (HER2) положительный рак молочной железы составляет приблизительно 20-30% всех больных раком молочной железы. HER2 является четким прогностическим показателем для рака молочной железы.
Введение трастузумаба, первого гуманизированного моноклонального антитела, нацеленного на HER2, изменило прогноз для HER2-положительных больных раком молочной железы. Все клинические исследования адъювантного лечения после рака молочной железы показывают, что хирургическое вмешательство плюс анти-HER2 препарат трастузумаб улучшают показатели DFS по сравнению с только хирургическим вмешательством, а большинство клинических исследований показали улучшение показателей OS.
Для пациенток с большими образованиями, которые не поддаются консервативной операции, можно использовать предоперационную адъювантную химиотерапию, HER2-таргетную терапию или гормональную терапию, чтобы уменьшить опухолевую нагрузку и создать условия для консервативной операции на молочной железе. Прогноз лучше для пациентов с полной патологической ремиссией, особенно для пациентов с эстроген-рецептор-негативным раком молочной железы.
Пациенткам с местнораспространенным раком молочной железы лучше всего проводить адъювантную химиотерапию перед радикальной мастэктомией. Для пациентов с воспалительным раком молочной железы с симптомами эритемы и отека лучшим лечением является предоперационная адъювантная химиотерапия с последующей операцией или радиотерапией в зависимости от ситуации. Это связано с тем, что эти пациенты вряд ли будут гормонально-рецепторными и с большей вероятностью будут иметь положительный ген HER2.
Лечение прогрессирующего рака молочной железы
Основными целями химиотерапии при распространенном раке молочной железы являются уменьшение симптомов, контроль прогрессирования заболевания и улучшение выживаемости. При выборе режима химиотерапии следует также обратить внимание на токсические побочные эффекты, вызываемые химиотерапией, чтобы минимизировать токсичность лечения. В зависимости от подтипа, медиана выживаемости после отдаленных метастазов рака молочной железы варьируется, как правило, от шести месяцев до 2,2 лет. За последние 30 лет общая выживаемость больных раком молочной железы значительно улучшилась, особенно при HER2-положительном раке молочной железы. Метастатический рак молочной железы все еще неизлечим, но с помощью лечения можно улучшить выживаемость и качество жизни пациентов.
Гормональная терапия
При метастатическом раке молочной железы с положительным рецептором эстрогена гормональная терапия остается препаратом первого выбора. Выбор схемы гормонального лечения должен основываться на предыдущем ответе пациента на лечение и на том, находится ли он в менопаузе или нет. Лекарственная устойчивость — обычное и неизбежное явление при гормональной терапии метастатического рака молочной железы. Вопрос о том, как избежать лекарственной устойчивости, является актуальной темой современных исследований. mTOR-опосредованные сигнальные пути активируются в раке молочной железы с высокой частотой, что приводит к устойчивости к гормональной терапии и становится важной мишенью для лечения рака молочной железы.
Результаты исследования показали, что комбинация ингибитора mTOR эверолимуса с экземестаном у пациенток с распространенным раком молочной железы продлила период безболезненного прогрессирования и значительно снизила риск прогрессирования рака на 57% по сравнению с одним только экземестаном.
Эверолимус может вызывать серьезные побочные эффекты, включая: стоматит, сыпь, диарею и слабость, также часто встречается пневмония. Эти побочные эффекты следует отслеживать во время лечения и при их возникновении лечить на ранней стадии. Эверолимус одобрен в Северной Америке и Европе для лечения пациентов с гормональными рецепторами и HER2-положительным раком молочной железы.
Химиотерапия
Химиотерапия обычно используется при следующих типах рака молочной железы: рак молочной железы, устойчивый к гормональной терапии, рак молочной железы с отрицательными гормональными рецепторами, быстро прогрессирующий рак молочной железы и большинство HER2-положительных видов рака молочной железы. Выбор режима химиотерапии должен учитывать физическое состояние пациента и характер опухоли (например, тройной негативный рак молочной железы, HER2-положительный), а также предыдущий ответ на химиотерапию. Химиотерапия обычно представляет собой короткий курс лечения, проходящий в течение нескольких циклов. Нет единого заключения о том, сколько курсов химиотерапии необходимо провести.
Целевая терапия HER2
До появления таргетных препаратов HER2-положительные пациентки с раком молочной железы считались категорией с плохим прогнозом. С появлением гуманизированных моноклональных антител, нацеленных на HER2, прогноз для этой группы пациентов значительно улучшился. Трастузумаб в комбинации с паклитакселом при
HER2
неоадъювантное лечение HER2-положительного рака молочной железы значительно улучшает выживаемость пациентов. Пациентки с HER2-положительным раком молочной железы, не прошедшие терапию трастузумабом, могут выбрать ингибитор киназы малой молекулы — лапатиниб. В настоящее время лапатиниб одобрен для применения во второй линии в комбинации с капецитабином для лечения HER2-положительного рака молочной железы.
Трастузумаб эмтанзин (T-DM1) — это препарат, связанный с антителами, для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Исследование EMILIA показало, что экспериментальный новый препарат T-DM1 лучше переносится по сравнению с комбинацией капецитабин/лапатиниб (XL) у 978 пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, и значительно продлевает безпрогрессивную выживаемость и общая выживаемость. В результате применения этих новых препаратов медиана выживаемости пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы за последние три года значительно улучшилась.
Лечение костных метастазов при раке молочной железы
Костные метастазы возникают в 60-80% случаев распространенного рака молочной железы. События, связанные с костями, включают: боль в костях, переломы и сдавливание спинного мозга. В предыдущих исследованиях было показано, что золедроновая кислота снижает риск осложнений костных метастазов рака молочной железы, основываясь на своей способности ингибировать опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани.
Деносумаб (XGEVA) — это подкожно вводимое моноклональное антитело XGEVA, которое связывается с RANKL, мембранопроникающим или растворимым белком, необходимым для формирования, функционирования и выживания остеокластов. При солидных опухолях с метастазами в кости активность остеокластов стимулируется RANKL, а XGEVA блокирует активацию RANKL, предотвращая события, связанные с костным мозгом по этому принципу.
В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании было показано, что XGEVA более эффективна в снижении частоты событий, связанных с костным мозгом, по сравнению с золедроновой кислотой. И XGEVA, и золедроновая кислота могут вызывать гипокальциемию, поэтому необходимо соблюдать осторожность при приеме кальция и витамина D. Частота возникновения остеонекроза челюсти у пациентов, получающих XGEVA и золедроновую кислоту, составляет 0,5-1%. Поэтому во время приема этих препаратов следует соблюдать гигиену полости рта и по возможности избегать стоматологических процедур.
Лечение метастазов в головной мозг при распространенном раке молочной железы
Частота метастазов в мозг при HER-2-позитивном раке молочной железы выше, чем при HER-2-негативном раке молочной железы, поскольку большинство химиотерапевтических препаратов, таких как трастузумаб, не пересекают гематоэнцефалический барьер.
Наличие метастазов в головном мозге у больных раком молочной железы в большинстве случаев свидетельствует о плохом прогнозе. Для пациентов с множественными метастазами в головной мозг стандартом лечения является радиотерапия всего мозга. Для пациентов с одиночными метастазами в головной мозг или олигометастатическим заболеванием может быть рассмотрена операция по уменьшению опухоли или стереотаксическая радиотерапия. Некоторые пациенты с метастазами в головном мозге при раке молочной железы также поддаются лечению с отличными результатами.
Outlook
Рак молочной железы является высоко гетерогенным заболеванием на генетическом уровне. Для пациентов с HER2-положительным раком молочной железы введение трастузумаба дает надежду на улучшение этого плохого прогноза. Будущая эра лечения рака молочной железы станет эрой молекулярно-направленной терапии. За последние несколько десятилетий в лечении рака молочной железы произошел переход от традиционной радикальной хирургии и радиотерапии к мультимодальному индивидуальному лечению. Считается, что по мере дальнейшего развития медицины выживаемость и качество жизни больных раком молочной железы будут значительно улучшаться.