Для пациенток с I и некоторыми II стадиями рака молочной железы используется операция по сохранению молочной железы, за которой следует лучевая терапия и химиотерапия; для пациенток с III стадией рака молочной железы сначала проводится неоадъювантная химиотерапия, а затем операция для достижения лучших результатов. Пань Хуэйчэн, отделение хирургии желез, больница для рабочих Таншаня Чжан Мэй, отделение хирургии двух желез, больница Цифошань, провинция Шаньдун
Рак молочной железы является наиболее распространенной злокачественной опухолью у женщин, и заболеваемость им растет год от года во всем мире. Однако эпидемиологические данные в США показывают, что смертность от рака молочной железы снижается год от года, что во многом связано с усилением скрининга, значительным улучшением выявления раннего рака молочной железы и систематическим адъювантным лечением.
Исследование показало, что в США встречается примерно от 1% до 5% случаев рака молочной железы. Исследование показало, что примерно у 1%-5% больных раком молочной железы на момент консультации были обнаружены метастатические поражения. Подавляющему большинству пациентов требуется системное медикаментозное лечение. Эта модель лечения в настоящее время широко признана, и консервативная хирургия молочной железы с адъювантной системной терапией широко используется при ранней стадии рака молочной железы.
Разработка клинических схем химиотерапии рака молочной железы прошла путь от химиотерапии одним агентом до комбинированной химиотерапии. Лечебные средства первой линии эволюционировали от циклофосфамида (CTX), 5-фторурацила (5-FU) и метотрексата до использования антрациклинов (адриамицин, ADM и эпи-антрациклин, EPI) в 1980-х годах. Применение препаратов на основе паклитаксела (Тисол, Тисоди) в девяностых годах привело к заметному улучшению прогноза рака молочной железы. Некоторые недавно разработанные противоопухолевые препараты, включая гемцитабин (Gemcitabine, GEM) и капецитабин (Xeloda, Кселода), сделали доступным эффективное восстановительное лечение для пациентов с распространенным раком молочной железы.
Обычно используемые химиотерапевтические препараты включают CTX, ADM, Epi-ADM, MTX, 5-FU, Xeloda, Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabine и др.
I. Адъювантная химиотерапия
Системная адъювантная терапия получила широкое распространение, поскольку большинство людей считают, что снижение опухолевой нагрузки способствует повышению эффективности противоопухолевой терапии. Большинство исследований подтверждают эту точку зрения. Адъювантная химиотерапия эффективна для снижения частоты рецидивов и смертности у пациентов на ранних стадиях, поэтому она стала важной частью комплексного лечения рака молочной железы.
Послеоперационная адъювантная химиотерапия
Адъювантная химиотерапия после операции может снизить частоту рецидивов и смертность больных раком молочной железы, и адъювантная химиотерапия должна проводиться всем больным со стадией II или выше. Раньше считалось, что адъювантная химиотерапия не нужна пациентам с отрицательными подмышечными лимфатическими узлами и первичной опухолью менее 1 см, однако примерно у 25% пациентов с отрицательными подмышечными лимфатическими узлами впоследствии развивается рецидив или метастазы, поэтому сейчас считается, что адъювантную химиотерапию можно проводить даже пациентам на ранних стадиях заболевания. При первичных опухолях менее 1 см и отрицательных лимфатических узлах адъювантная химиотерапия должна быть индивидуальной. Некоторые виды рака молочной железы с небольшими опухолями, отрицательными лимфатическими узлами и хорошим гистологическим типом были показаны в ретроспективных исследованиях для достижения долгосрочного выживания при местном лечении и поэтому не требуют химиотерапии. Однако адъювантную химиотерапию следует проводить тем, кто имеет высокий риск рецидива, даже если их подмышечные лимфатические узлы отрицательные. К группам высокого риска относятся пациентки с эстрогеновым рецептором (ER) отрицательным, раком молочной железы в период лактации или беременности, пациентки со значительной семейной предрасположенностью, с патологическими сообщениями о тромбозе кровеносных или лимфатических сосудов или вовлечении нервов и/или пациентки моложе 35 лет. В последние годы, с развитием генетического тестирования, статус экспрессии некоторых генов также стал индикатором риска, таких как Cerb-B2, P53, MVD, PCNA и др.
Сроки проведения адъювантной химиотерапии: Химиотерапию следует начинать как можно раньше после операции, надеясь эффективно контролировать или устранить микрометастазы. Однако наиболее подходящее время для проведения послеоперационной химиотерапии не может быть стандартизировано. На сроки начала послеоперационной химиотерапии могут влиять общее восстановление пациента, гистологический тип поражения и другие факторы. Некоторые эксперты считают, что адъювантную химиотерапию следует начинать в течение 2-4 недель после операции, а обзор, проведенный Lohrisch и др. среди 2594 больных раком молочной железы, получавших адъювантную химиотерапию после операции, показал, что не было значимой разницы между началом химиотерапии раньше или позже 12 недель, но начало адъювантной химиотерапии более чем через 12 недель после операции было связано с высокой частотой местных рецидивов и худшей общей выживаемостью. Поэтому считается, что химиотерапию следует начинать в течение 12 недель после операции. Цикл лечения обычно составляет 6 циклов. Увеличение количества циклов химиотерапии не улучшает результаты лечения, но повышает токсичность химиотерапии.
Основные режимы химиотерапии: CMF (CTX+MTX+5-FU), CAF (CTX+ADM+5-FU), CEF (CTX+Epi-ADM+5-FU), TA (Taxcol+ADM/Epi-ADM), AC-T, AC-T (метод плотности дозы), TAC и др.
III. Неоадъювантная химиотерапия
Значение неоадъювантной химиотерапии заключается в уменьшении размеров первичной опухоли и увеличении процента успеха операции по сохранению молочной железы; уменьшении количества положительных подмышечных лимфатических узлов; подавлении активности опухолевых клеток для уменьшения отдаленных метастазов. Также полезно выяснить чувствительность опухоли к препарату. Существует множество исследований, посвященных вариантам неоадъювантной химиотерапии. Любой режим, доступный для послеоперационной адъювантной химиотерапии, может быть использован для неоадъювантной химиотерапии.
В 2004 году Буздар сообщил об исследовании неоадъювантной химиотерапии и эндокринной терапии в сочетании с химиотерапией, проводимой паклитакселом каждые 3 недели в течение 4 циклов с последующими 4 циклами флуороурацил + эпиамицин + циклофосфамид, которые подтвердили схему эндокринная терапия плюс химиотерапия до завершения исследования, тем самым положив конец испытанию только химиотерапии в качестве неоадъювантной терапии. Они пришли к выводу, что неоадъювантная терапия должна быть дополнена эндокринными препаратами у Her2/neu-позитивных пациенток.
Evans и др. сравнили эффективность схем AC (адриамицин и циклофосфамид) и AD (адриамицин и доксорубицин) в качестве неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы с большим первичным поражением или неоперабельным заболеванием. Не было выявлено значимых различий с точки зрения клинической эффективности, частоты патологической полной ремиссии, частоты сохранения молочной железы и частоты негативации послеоперационных лимфатических узлов.
Steger и др. изучали эффективность адриамицина плюс доксорубицин в сочетании с Г-КСФ в качестве неоадъювантной химиотерапии при операбельном раке молочной железы в различных циклах. При сравнении трех последовательных циклов с шестью последовательными циклами, последний был лучше первого с точки зрения частоты патологической полной ремиссии и частоты негативности послеоперационных лимфатических узлов, без разницы в частоте сохранения молочной железы.
IV. Вопрос об интенсивности дозы
Теоретически, величина интенсивности дозы коррелирует с эффективностью и долгосрочными результатами. В целом, более высокая интенсивность дозы может повысить эффективность химиотерапии. Однако для большинства противоопухолевых препаратов разница между дозой, убивающей опухоль, и дозой, отравляющей нормальные ткани, очень мала. В то же время высокодозная химиотерапия наносит большой ущерб иммунной функции организма, и пациентам, прошедшим химиотерапию высокой интенсивности, требуется много времени для полного восстановления иммунной функции. Общие реакции на химиотерапию, такие как тошнота, рвота и подавление костного мозга, были более удовлетворительно решены клиническим применением антагонистов 5-HT3, гемопоэтических факторов, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Напротив, повреждение органов и нарушение функционирования организма, вызванные химиотерапией, труднее восстанавливаются при химиотерапии высокой интенсивности доз, и справиться с этими проблемами сложнее, чем с миелосупрессией.
Помимо чувствительности опухоли к химиотерапии, функционального состояния внутренних органов и физического статуса пациента, при рассмотрении вопроса о назначении высокодозной интенсивной химиотерапии следует учитывать и другие факторы, такие как восстановление иммунной функции, функции внутренних органов и физического статуса пациента после химиотерапии.
В 2004 году Mobus и др. сообщили об эффективности увеличения интенсивности химиотерапии у больных операбельным раком молочной железы с четырьмя и более положительными подмышечными лимфатическими узлами. Результаты показали усиление миелосупрессии по сравнению со стандартной схемой лечебных доз, несмотря на комбинацию гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и/или эритропоэтина. У пациентов увеличилась выживаемость без болезни, но не наблюдалось увеличения общей выживаемости. В отличие от этого, более ранние исследования Цитрона и его коллег показали, что усиленная интенсивность дозы повышает эффективность по сравнению со стандартными терапевтическими режимами дозирования, но при этом усиливает токсические эффекты химиотерапии. Последние исследования показали, что высокодозная химиотерапия с использованием методов трансплантации стволовых клеток по-прежнему не улучшает исход рака молочной железы. Нет убедительных доказательств того, что увеличение интенсивности доз химиотерапии более эффективно, чем обычные дозы комбинированных режимов химиотерапии.
V. Введение новых режимов химиотерапии
AC-T или AC-D: адриамицин 60 мг/M2IVD1q21d x 4.
Циклофосфамид 600 мг/M2IVD1q21d×4.
4 цикла, затем Тизол 175 мг/М2 или Тизолди 75 мг/М2IV3hD1q21d×4
Было установлено, что при схеме AC увеличение дозы ADM не увеличивает выживаемость. Частота рецидивов и смертность снижались при использовании последовательности AC-T. Преимущество было больше у ER-отрицательных пациентов, в то время как у ER-положительных пациентов эффект tyso подавлялся триптанами в последних 4 циклах. Поэтому АС-Т является хорошим вариантом для ER-отрицательных пациенток с хорошим финансовым положением. Схема добавления Тисоди увеличивает частоту клинических и патологических ремиссий, а результаты выживаемости еще предстоит проследить.
Метод плотности дозы AC-T: Адриамицин 60 мг/M2IVD1q14d x 4.
циклофосфамид 600 мг/M2IVD1q14d x 4.
После 4 циклов с последующим приемом Тизоля 175 мг/М2IV3hD1q14d×4
Во время лечения использовалась поддержка Г-КСФ.
Результаты исследования, опубликованные в журнале JClinOncil 2003, показали, что увеличение интенсивности дозы высокодозной химиотерапии не улучшает исходы рака молочной железы даже при использовании методов трансплантации стволовых клеток костного мозга или периферической крови. Увеличение интенсивности дозы повысило эффективность, а использование поддержки Г-КСФ снизило токсические побочные эффекты, вызванные увеличением интенсивности дозы.
TAC: Тисоди 75 мг/M2IVD1q21d x 6.
Адриамицин 50 мг/M2IVD1q21d×6
Циклофосфамид 500 мг/M2IVD1q21d×6
В исследованиях Международной группы по изучению рака молочной железы было показано, что схема TAC имеет значительные преимущества перед стандартной схемой FAC. Выживаемость без болезни и частота рецидивов оказались выше. Независимо от отрицательного или положительного ER-статуса, схема TAC была лучше, чем схема FAC. Однако снижение III-IV класса было более тяжелым при использовании схемы TAC. Рекомендуется, чтобы еженедельный прием препарата Тисоди при ПВР (30-35 мг/M2IV, D1, 8) уменьшал миелосупрессию. Другие негематологические токсичности выше при FAC, чем при TAC. Таким образом, в последние годы режим TAC является лучшим режимом химиотерапии для послеоперационной адъювантной химиотерапии при раке молочной железы с положительными лимфатическими узлами.
ПА: Тизоль 175 мг/М2IVD1q21d x 6
Адриамицин 60 мг/M2IVD1q21d×6
ПДР: Тисолди 75мг/M2IVD1q21d x 6 или 35мг/M2IVD1,8,15q28d x 6
Адриамицин 50 мг/M2IVD1q21d×6 или q28d×6
DA, как и PA, имеет хорошую эффективность при раке молочной железы, с показателем эффективности от 74% до 81%. Это очень хороший вариант для пациентов с плохими прогностическими факторами. В связи с высокой частотой развития миелосупрессии для препарата Tysodi рекомендуется подход с еженедельными дозами и лишь немного увеличенной продолжительностью химиотерапии.
Кселода: Кселода 1275 мг/М2?д, PO, двукратно, D1 — 14, q21d, продолжается до прогрессирования заболевания.
Эффективность одного только препарата Xeloda была отмечена в исследовании пациентов с распространенным, метастатическим раком молочной железы. 100% пациентов получали тилозин, а 91% — антрациклины, при этом эффективность составила до 20%, а частота стабилизации — 43% при использовании только Херодара. Показатель эффективности при устойчивости к тилозину и антрациклинам также составил 29%. Это хороший паллиативный химиотерапевтический препарат для пациентов, испытывающих трудности в выборе комбинированного режима химиотерапии при прогрессирующем заболевании. Его побочные эффекты управляемы и не оказывают существенного влияния на качество жизни пациента.