Самопроизвольный аборт определяется как прерывание беременности на сроке до 28 недель и при весе плода менее 1000 г. Рецидивирующий выкидыш раньше определялся как два или более последовательных самопроизвольных выкидышей. В последнее время многие зарубежные ученые приравнивают привычный выкидыш к рецидивирующему выкидышу, т.е. любую, у кого было 3 и более последовательных самопроизвольных выкидышей, можно назвать привычным выкидышем) или рецидивирующим выкидышем. Привычный выкидыш сложен, легко рецидивирует и фактически является неизлечимой формой бесплодия. В последнее десятилетие, благодаря достижениям в области иммунологии, произошли значительные изменения в скрининге и лечении причины этого состояния [1]. Однако остается еще много вопросов, которые необходимо обсудить и стандартизировать с точки зрения методов клинического обследования и принципов лечения, а также необходимо разработать стандартизированный протокол диагностики и лечения.
1. Этиология
1.1 Хромосомные аномалии
1.1.1 Эмбриональные хромосомные аномалии
46%-54% самопроизвольных выкидышей связаны с хромосомными аномалиями эмбриона. Чем раньше произошел выкидыш, тем выше частота хромосомных аномалий у эмбриона, 53% при ранних выкидышах и 36% при поздних выкидышах. Хромосомные аномалии включают числовые и структурные аномалии. Числовые аномалии включают трисомии хромосом, Х-моносомы и аутосомные моносомы. Структурные аномалии включают хромосомные транслокации и химеризм, также сообщалось о хромосомных инверсиях, делециях и перекрытиях. В последних исследованиях на животных были обнаружены мутации одного гена, непосредственно вызывающие эмбриональную смерть, которые также известны как летальные гены.
1.1.2 Хромосомные аномалии у супружеских пар
Частота хромосомных аномалий в парах с привычными абортами составляет 3,2%, при этом взаимные хромосомные транслокации составляют 2%, а транслокации Робертсона — 0,6%. Вероятность выкидыша также повышается, если гаметы слишком долго остаются в женском репродуктивном тракте до имплантации и если происходит старение гамет.
1.2 Аномалии анатомии материнского репродуктивного тракта
1.2.1 Пороки развития матки
Однорогая матка, двурогая матка, двойная матка и продольная маточная перегородка могут повлиять на кровоснабжение матки и внутриутробную среду, что приводит к выкидышу.
1.2.2Синдром Ашермана
Спайки и фиброз полости матки, вызванные травмой матки (например, глубоким выскабливанием), инфекцией или задержкой плаценты, могут повлиять на имплантацию эмбриона и привести к привычному аборту.
1.2.3 Шейная недостаточность
Цервикальная недостаточность, которая анатомически проявляется коротким цервикальным каналом или неплотным внутренним отверстием шейки матки, является основной причиной привычного аборта на поздних стадиях.
1.2.4 Другие
Опухоли матки могут влиять на внутриутробную среду и приводить к привычному аборту.
1.3 Эндокринные заболевания матери
1.3.1 Лютеиновая недостаточность
Лютеиновая недостаточность может быть диагностирована, когда средне-лютеиновый пик прогестерона ниже 28,62 нмоль/л или когда биопсия эндометрия не синхронизирована с менструацией, с разницей более чем в 2 дня. Недостаточная секреция прогестерона может вызвать плохую реакцию мекония и повлиять на имплантацию и развитие беременного яйца, что приводит к выкидышу.
1.3.2 Синдром поликистозных яичников
Частота синдрома поликистозных яичников достигает 58% среди привычных абортов, и у 56% этих пациенток наблюдается гиперсекреция ЛГ. Считается, что высокий уровень ЛГ при синдроме поликистозных яичников может приводить к преждевременному завершению второго мейотического деления ооцита, преждевременному созреванию бластоцита и овуляции «старой яйцеклетки», что влияет на процесс оплодотворения и имплантации [2].
1.3.3 Гиперпролактинемия
Высокий уровень пролактина напрямую подавляет пролиферацию и функцию лютеиновых гранулезных клеток. Основными клиническими проявлениями гиперпролактинемии являются аменорея и лакторея, или лютеиновая недостаточность, когда пролактин находится на верхней границе нормальных значений.
1.3.4 Сахарный диабет
На ранних сроках беременности (в течение 21 дня) частота выкидышей у пациенток с диабетом при хорошем гликемическом контроле не отличается от таковой в группе без диабета, однако частота выкидышей у пациенток с плохим гликемическим контролем может достигать 15%-30%. Кроме того, гипергликемия на ранних сроках беременности может быть фактором риска эмбриональных пороков развития.
1.3.5 Аномальная функция щитовидной железы
Ранее считалось, что гипо- или гипертиреоз связан с выкидышем, однако эта точка зрения оказалась спорной. Некоторые исследования показали, что аутоантитела щитовидной железы могут быть связаны с нарушением функции щитовидной железы и значительно более высокой частотой выкидышей, но другие исследования показали, что нет значительной корреляции между аутоантителами щитовидной железы и частотой выкидышей у пациенток с привычным абортом.
1.4 Инфекции репродуктивного тракта
Патогены, которые могут вызвать привычный аборт, часто присутствуют в репродуктивном тракте, но редко дают симптомы и могут прямо или косвенно вызывать гибель эмбриона. Ретроградные инфекции репродуктивного тракта обычно возникают до 12-й недели гестации. Такие инфекции, как бактерии, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma solium, Toxoplasma gondii, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус краснухи и вирус иммунодефицита человека, могут вызвать аборт.
1.5 Аутоиммунитет
Аутоиммунный привычный аборт в основном связан с тремя заболеваниями (синдром антифосфолипидных антител, системная красная волчанка и синдром высыхания) и тремя связанными с ними аутоантителами (антифосфолипидные антитела, антинуклеарные антитела и антиэкстрагируемые антитела к ядерному антигену). На долю антифосфолипидных антител (в основном волчаночного антикоагулянтного фактора и антикардиолипиновых антител) приходится 13,5% пациентов с так называемым ранним синдромом антифосфолипидных антител. Синдром антифосфолипидных антител приводит к тромбоэмболии, в основном за счет активации сосудистого эндотелия и тромбоцитов, а также за счет прямого повреждения клеток трофобласта, что приводит к выкидышу.
1,6 Неизвестные причины (аллоиммунные факторы)
После обследования на наличие вышеупомянутых причин привычный аборт с хромосомными аномалиями, анатомическими аномалиями, эндокринными нарушениями, инфекциями репродуктивного тракта, аутоиммунными заболеваниями и другими причинами строго исключается и клинически называется необъяснимым привычным абортом. Согласно современной репродуктивной иммунологии, этот тип привычного аборта может считаться связанным с гомоиммунитетом и также известен как гомоиммунный привычный аборт. Современная репродуктивная иммунология рассматривает беременность как успешный процесс полуидентичного переноса, при котором беременная женщина демонстрирует иммунную толерантность к внутриутробному переносу эмбрионов без отторжения вследствие ряда адаптивных изменений в ее иммунной системе, которые позволяют беременности продолжаться.
Известно, что этот иммуномодулирующий процесс включает экспрессию антигенов HLA-G, HLA-C и HLA-E в клетках трофобласта на фето-материнском интерфейсе, метафазные иммуномодулирующие клетки и связанные с ними иммуносупрессивные факторы. Кроме того, материнская сыворотка содержит один или несколько блокирующих факторов, также известных как блокирующие антитела, которые подавляют иммунное распознавание и иммунный ответ. Если существует дисбаланс в статусе иммунной толерантности, эмбрион может быть отторгнут материнским иммунным ответом.
2. методы скрининга для определения этиологии
В настоящее время систематический скрининг на причины привычного аборта клинически необходим как минимум в шести областях: хромосомные аномалии, анатомические аномалии репродуктивного тракта матери, эндокринные нарушения, инфекции репродуктивного тракта, аутоиммунные заболевания и неизвестные причины (аллоиммунные факторы). Скрининг должен быть комплексным, исключающим пропуски, чтобы достичь уровня этиологической диагностики.
Первые пять причин имеют четкие лабораторные диагностические показатели, тогда как четких лабораторных тестов для необъяснимого привычного аборта не существует, что означает, что диагноз «необъяснимый» может быть поставлен только после окончательного исключения первых пяти причин. Поэтому требуется тщательный и внимательный отбор различных причин. Помимо подробного сбора анамнеза и обычного гинекологического осмотра, необходимо провести следующие лабораторные исследования.
2.1 Хромосомное кариотипирование
Это включает кариотипирование периферической крови пары и эмбрионов (сложной клинической задачей является кариотипирование абортированных эмбрионов).
2.2 Обследование репродуктивного тракта матери на предмет анатомических аномалий
2.2.1 Врожденные аномалии развития
Аномалии полости матки, вызванные приобретенными факторами, такие как фиброиды, в настоящее время исследуются в основном с помощью УЗИ и, в некоторых случаях, лапароскопии или гистеросальпингографии с йодом.