Большинство видов рака молочной железы являются гормонозависимыми, и эндокринная терапия стала важной частью комплексного лечения рака молочной железы. Эндокринная терапия, используемая в настоящее время для лечения больных постменопаузальным раком молочной железы, включает антиэстрогены, прогестины и ингибиторы ароматазы. Эффективность эндокринной терапии связана со статусом гормональных рецепторов. Хотя триамцинолона ацетонид (тамоксифен, ТАМ) остается стандартом лечения рецептор-положительных пациенток с постменопаузальным раком молочной железы, достижения в области ингибиторов ароматазы предоставили новые возможности для пациенток с постменопаузальным раком молочной железы. 1. Применение антиэстрогенных препаратов Представительным препаратом является триамцинолона ацетонид. Триамцинолон является наиболее часто используемым нестероидным антиэстрогенным препаратом и несколько лет назад был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в качестве препарата первого выбора эндокринной терапии для пре- или постменопаузальных пациенток с ER-рецепторами, положительными при раке молочной железы. В настоящее время это наиболее широко используемая эндокринная терапия при раке молочной железы, эффективность которой доказана. Пять лет адъювантной химиотерапии с последующим применением триамцинолона остаются стандартом лечения для пациенток с рецептор-положительным раком молочной железы в постменопаузе. Пятилетний пероральный прием триамцинолона снижает частоту рецидивов и смертность у больных раком молочной железы на 47% каждый и вдвое снижает риск развития рака контралатеральной молочной железы. Триамцинолон подавляет рост опухолевых клеток, прежде всего, конкурируя с эстрогеном в организме за эстрогеновые рецепторы клеток рака молочной железы. Триптаны также могут подавлять рост клеток рака молочной железы, препятствуя неоваскуляризации опухоли и повышая клеточный иммунитет организма. Триамцинолон в основном метаболизируется печенью, и его побочные эффекты являются слабыми, в основном это гиперемия, зуд кожи, боль в мышцах и суставах, слабость и, редко, гиперкальциемия. Пациенты подвержены риску провоцирования венозного тромбоза. Пациенткам, длительно принимающим триамцинолона ацетонид, следует проводить по крайней мере одно — два УЗИ матки или биопсию эндометрия в год для своевременного выявления опухолей эндометрия. Другие подобные препараты — торемифен, новый антиэстрогенный препарат, индуктор триамцинолона, с клинической эффективностью, эквивалентной триамцинолону. Показан для эндокринного лечения пациенток с постменопаузальным раком молочной железы. Некоторые исследования показали, что он более эффективен при метастазах рака молочной железы в легких, значительно снижает количество рецепторов ER на мембранах клеток рака молочной железы и является новым вариантом для постменопаузальных пациенток с прогрессирующим раком молочной железы. Торемифен оказывает меньшее влияние на гиперплазию эндометрия, чем триамцинолон, и не обладает канцерогенным действием. Ралоксифен (Raloxifene) — селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Он оказывает антиэстрогенное действие на молочные железы и матку, а также эстрогеноподобное действие на костную и сердечно-сосудистую системы и липидный обмен, и является селективным ингибитором рецепторов ER. Некоторые исследователи сообщили, что ралоксифен привел к снижению частоты возникновения рака молочной железы у женщин в постменопаузе. По сравнению с триамцинолоном он имеет меньше побочных эффектов. 2. Применение прогестиновых препаратов Прогестиновые препараты наиболее широко используются в форме мегестрола и мегестрола. Прогестины могут снизить уровень IL-6 у больных раком молочной железы, улучшить их аппетит, увеличить вес и защитить костный мозг, тем самым улучшая злокачественное состояние. Постменопаузальные клетки рака молочной железы активно поглощают циркулирующие эстрадиол и эстрон. Мегестрол и мегестрол способствуют активности внутриклеточной сульфотрансферазы и прогестерондегидрогеназы, которые изменяют эстрадиол на эстрон сульфат и эстрон, тем самым снижая биологическую активность эстрогена. Прогестины обычно используются в качестве препаратов второй линии после неудачи терапии триамцинолоном для эндокринного лечения рецидивирующего или метастатического рака молочной железы. Они более эффективны при метастазах в мягкие ткани и кости. Побочные эффекты в основном включают аллергические реакции, ожирение, набухание и боль в молочных железах, вагинальное кровотечение и повышенную секрецию. 3. Применение ингибиторов ароматазы У женщин в постменопаузе эстроген в основном поступает из тканей, отличных от яичников, и образуется из андростендиона и тестостерона путем ароматизации, превращаясь в эстроген. Ароматаза является необходимым веществом в этом процессе. Ингибиторы ароматазы подавляют активность этого фермента, блокируя синтез эстрогена и тем самым сдерживая рост клеток рака молочной железы и леча опухоль. Хотя в качестве эндокринной терапии триамцинолоном могут лечиться пациентки с раком молочной железы как в пре-, так и в постменопаузе, только пациентки с раком молочной железы в постменопаузе могут использовать ингибиторы ароматазы. Женщина должна быть признана климактерической по одному из следующих критериев: 1. после двусторонней оофорэктомии; 2. менопауза в течение не менее 6 месяцев после депо лучевой терапии; 3. возраст 60 лет и старше. Если возраст менее 60 лет, менопауза должна быть спонтанной в течение не менее 1 года; 4. И за исключением химиотерапии, триамцинолона ацетонида, торемифена или вследствие подавления яичников, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола плазмы находится в постменопаузальном диапазоне, прежде чем можно будет судить о менопаузе. Ингибитор ароматазы первого поколения амилорид имеет ограниченное клиническое применение из-за своих побочных эффектов и необходимости сопутствующего приема глюкокортикоидов. Форместон является представителем второго поколения ингибиторов ароматазы. Он подавляет активность ароматазы, связываясь с местами связывания субстрата ароматазы в организме, тем самым снижая уровень эстрогена в крови у пациенток с постменопаузальным раком молочной железы, оказывая быстрый и длительный эффект. Однако, поскольку препарат является инъекционной формой, он может вызывать боль, воспаление и твердость в месте инъекции после длительного внутримышечного введения. Поэтому ингибиторы ароматазы были разработаны в виде пероральных препаратов третьего поколения. К ингибиторам ароматазы третьего поколения относятся летрозол, анатрзол и экземестан. Летрозол и анатрзол являются нестероидными препаратами, более мощными, чем амилорид, и эффективными у пациентов с устойчивым к триамцинолона ацетониду раком молочной железы. Летрозол обладает высокой специфичностью в ингибировании ароматазы и эффективен у 10%-36% пациенток с прогрессирующим постменопаузальным раком молочной железы, которые не прошли предыдущую терапию. Анастрозол относительно селективен в своем действии и не влияет на выработку адренокортикотропных гормонов. Эксеместан — необратимый, высокоселективный стероидный инактиватор ароматазы. Он показал определенную эффективность у пациенток с постменопаузальным раком молочной железы, устойчивых к триамцинолону. Механизм его действия заключается в прямом воздействии на ген активности ароматазы, поэтому перекрестная резистентность с нестероидными ингибиторами ароматазы отсутствует. Клинический эффект может быть достигнут при использовании эксеместана после неудачного лечения летрозолом и анастрозолом, а также при использовании летрозола или анастрозола после неудачного лечения эксеместаном. Хотя 5 лет триамцинолона остаются золотым стандартом долгосрочной адъювантной эндокринной терапии у пациенток с гормональным рецептором-положительным раком молочной железы, несколько недавних крупных исследований сообщили о лучшем клиническом эффекте для пациенток с постменопаузальным раком молочной железы, перешедших на ингибиторы ароматазы третьего поколения для 2-3-летнего лечения в течение 5 лет. Некоторые исследователи также пришли к выводу, что послеоперационная адъювантная терапия ингибиторами ароматазы третьего поколения превосходит триамцинолона ацетонид в снижении риска отдаленных метастазов и контралатерального рака молочной железы, и что ее профиль безопасности может быть гарантирован. Основное различие между тремя ингибиторами ароматазы заключается в том, что летрозол или анастрозол являются обратимыми ингибиторами, а экземестан — необратимым инактиватором фермента. Экземестан имеет андрогеноподобные побочные эффекты; анастрозол не влияет на липидный обмен; летрозол и экземестан влияют на липидный обмен. Наиболее распространенными побочными эффектами ингибиторов ароматазы третьего поколения являются климактерические симптомы: гиперемия, сухость влагалища, боль в скелетных мышцах и, в меньшей степени, воздействие на эндометрий. Длительное применение ингибиторов ароматазы третьего поколения со сниженным эстрогенным эффектом может привести к развитию остеопороза и переломов. Однако экземестан не оказывает существенного влияния на метаболизм костной ткани.