I. Фармакологические свойства нитратов
1. Механизм действия
Клеточный уровень
После более чем 100 лет клинического применения только в 1980-х годах стало ясно, что механизм его действия основан на не эндотелий-зависимом экзогенном доноре оксида азота (NO), то есть на явном вазодилатирующем эффекте на гладкую мускулатуру независимо от структурной и/или функциональной целостности эндотелия, в отличие от эндогенного донора NO. Это контрастирует с эндогенными донорами NO, которые могут синтезироваться только тогда, когда эндотелий структурно и функционально интактен, и поддерживается баланс вазодилататоров и диастолических веществ.
При дисфункции эндотелия синтез NO и других диастолических веществ снижается, а синтез констрикторных веществ повышается и их активность аномально усиливается, участвуя в развитии таких заболеваний, как атеросклероз и гипертония, в то время как нитрат все еще может оказывать диастолическое действие на сосудистую гладкую мускулатуру независимо в этих патофизиологических состояниях.
После поступления в организм нитрат биометаболизируется в клеточной мембране статинов и гладких мышц артерий или рядом с ней: он превращается в активные молекулы NO под действием специфических метаболических ферментов, которые активируют растворимую гуанилатциклазу (sGC) и повышают концентрацию гуанозинциклазы (cGMP) в гладких мышцах сосудов и тромбоцитах, а также путем дальнейшей активации cGMP-зависимой протеинкиназы C ( протеинкиназы С (PKC), которая ингибирует входящий поток внеклеточного Са2+, уменьшает внутриклеточное высвобождение Са2+ и увеличивает внутриклеточный отток Са2+, тем самым снижая внутриклеточный уровень Са2+ и вызывая диастолу гладких мышц сосудов. Повышение внутритромбоцитарной концентрации cGMP и снижение уровня Ca2+ ингибируют реакцию агрегации тромбоцитов и оказывают антитромботическое действие.
Влияние нитратов на системное и местное кровообращение
Диастолический эффект нитратов проявляет дозозависимую сосудистую селективность. При низких дозах крупные объемные сосуды становятся диастолическими, что приводит к уменьшению возвратного объема крови, снижению перфузионного давления в левом и правом желудочках, уменьшению объема, последующему снижению конечного диастолического давления и напряжения стенок желудочков, снижению преднагрузки сердца, уменьшению ударного объема сердца и снижению потребности миокарда в кислороде (MVO2); при умеренных дозах крупные и средние передаточные коронарные артерии становятся преимущественно диастолическими, что приводит к снижению их сопротивления; при высоких дозах мелкие периферические артерии сопротивления становятся диастолическими, что приводит к снижению артериального давления и уменьшению преднагрузки сердца. артериальное давление снижается и уменьшается постнагрузка на сердце, что еще больше снижает MVO2, но этот эффект частично нивелируется рефлекторной тахикардией и повышенной сократимостью.
Согласно общепринятому мнению, основной механизм, с помощью которого нитраты контролируют и предотвращают ишемические эпизоды в миокарде, связан с вышеупомянутым снижением пред- и постнагрузки на миокард, что приводит к снижению потребления кислорода миокардом. В последние годы появляется все больше доказательств того, что его локальное воздействие на коронарное кровообращение играет не менее важную роль в противоишемической терапии.
Местно в коронарном кровообращении нитрат может предотвратить или обратить вспять сужение или спазм коронарных артерий, диастолу артерий коллатерального кровообращения, увеличить кровоток в коллатеральном кровообращении, улучшить кровоснабжение ишемизированной области и расширить коронарные артерии, суженные атеросклерозом, в дополнение к диастоле крупных эпикардиальных передаточных артерий (5). При ишемии миокарда дистальные и коллатеральные артерии находятся в состоянии напряженного сужения из-за действия констрикторных веществ, что еще больше ухудшает коронарную перфузию, на которую нитрат оказывает определенное диастолическое действие и улучшает эндотелиальную функцию коронарных артерий.
В отличие от других вазодилататоров, таких как нитропруссид натрия, аденозин и пентоксифиллин, нитрат избирательно расширяет крупные эпикардиальные передаточные и коллатеральные артерии, но не микроартерии, эффективно избегая феномена «коронарной кражи» при лечении ишемической болезни сердца.
Последние, избирательно и значительно расширяя микроартерии и оказывая слабое или меньшее воздействие на крупные и средние артерии, вызывают переток крови из ишемизированных участков в неишемизированные, что может легко привести к обкрадыванию коронарных артерий. Было высказано предположение, что причина этого явления может быть связана с отсутствием в коронарной микроциркуляции специфических метаболических ферментов, необходимых для преобразования нитрата в NO, тогда как нитропруссид натрия, например, производит NO непосредственно в коронарной циркуляции через неферментативный метаболический путь, вызывая расширение микроартерий.
Легочные циркуляторные эффекты нитратов также играют важную клиническую роль. Он снижает перфузионное давление в левом и правом желудочках, а также легочное венозное давление и давление заклинивания легочных капилляров, одновременно расширяя мелкие резистивные артерии, снижая постнагрузку на сердце, уменьшая сопротивление выбросу желудочков и умеренно увеличивая ударный объем и сердечный выброс у пациентов с левосторонней сердечной недостаточностью. Однако гемодинамический эффект нитрата на функционирующее сердце значительно отличается, при этом происходит снижение, а не увеличение сердечного выброса. Нитрат расширяет сосудистое русло мелких легочных артерий и оказывает некоторое клиническое облегчение при вторичной легочной гипертензии, но не имеет явного положительного эффекта при лечении первичной легочной гипертензии.
Поскольку нитраты также расширяют сосудистое русло головного мозга и увеличивают объем крови в мозге, эти препараты противопоказаны при повышенном внутричерепном давлении.
Антитромбоцитарное, антитромботическое и антипролиферативное действие нитратов, а также улучшение аортального комплайнса и снижение систолического давления в аорте могут оказывать синергетический эффект при лечении.
2. Фармакокинетические характеристики нитратов
Нитраты включают: нитроглицерин (NTG), изосорбида динитрат (ISDN), изосорбида 5-мононитрат (ISMN) и пентаэритрит. тетранитрат (PT) и тетранитрат эритрита (ET), первые три из которых широко используются в клинической практике. Фармакокинетические характеристики различных нитратов значительно отличаются (10).
НТГ является представительным препаратом среди нитратов. Он характеризуется нестабильной природой, летучестью, воспламеняемостью и взрывоопасностью, сильным клиренсом в печени и пероральной биодоступностью менее 10%, что делает его непригодным для перорального применения. НТГ имеет очень короткий период полураспада — всего несколько минут, и концентрация в крови быстро снижается в течение 20-40 минут после прекращения внутривенной инфузии или удаления трансдермального пластыря.
НТГ метаболизируется в сосудистой стенке, и поглощение НТГ венозными сосудами значительно выше, чем артериями. Первые исследования показали, что минимальная эффективная концентрация НТГ в крови составляет 1 нг/мл после сублингвального применения НТГ, но важно подчеркнуть, что мониторинг концентрации НТГ в плазме крови в клинических условиях не имеет смысла, поскольку при постоянном применении НТГ развивается резистентность, а корреляция между концентрацией в крови и клинической эффективностью отсутствует.
Природа сублингвальных таблеток НТГ нестабильна, и они эффективны только в течение примерно 3 месяцев. Поэтому, чтобы обеспечить их эффективность в случае острого ишемического приступа, пациенты должны быть проинструктированы хранить таблетки в оригинальных запечатанных флаконах из коричневого стекла, предоставленных на заводе, защищенных от света, и заменять их новым флаконом каждые 3 месяца. Для внутривенной инфузии НТГ в клинических условиях следует использовать специальные неадсорбирующие инфузионные наборы, поскольку обычные инфузионные наборы из ПВХ-пластика могут адсорбировать большое количество раствора НТГ, что приводит к потере концентрации препарата на 40-50%.
С момента своего появления в 1947 году ИСДН стал наиболее широко используемым нитратом длительного действия, обладающим значительно меньшим клиренсом в печени, чем НТГ, и широко используется в пероральных лекарственных формах, но все еще имеет низкую биодоступность — около 20-25%. -Последний имеет период полураспада 4-6 часов и оказывает основной последующий пролонгированный фармакологический эффект (50-60%), в то время как первый менее активен и не имеет практического клинического значения.
ISMN — это новое поколение нитратов длительного действия, разработанных недавно и применяемых клинически с 1978 года, с отсутствием эффекта печеночного клиренса после перорального приема и почти 100% биодоступностью. Основной препарат проявляет свои фармакологические свойства непосредственно без печеночного метаболизма и имеет период полураспада до 4-5 часов.