Описание: От рака легких умирает больше женщин, чем от рака молочной железы и колоректального рака вместе взятых. В США примерно 70 000 женщин ежегодно умирают от рака легких и 30 000 — от рака груди. Хотя курение остается наиболее распространенной причиной рака легких у женщин, рак легких, вызванный некурящими факторами, также привлекает внимание, и эти два типа рака легких лечатся по-разному. Такие факторы, как генетика и гормоны, могут быть ответственны за гендерные различия в возникновении и исходах рака легких. На предрасположенность к раку легких могут также влиять генетические полиморфизмы, которые кодируют ферменты, метаболизирующие табачные канцерогены. Кроме того, связанный с курением рак легких у женщин ассоциируется с высокой частотой мутаций KRAS, а на эффективность лечения влияет уровень экспрессии фермента репарации ДНК. В заключение следует отметить, что выживаемость при раке легких у женщин выше, чем у мужчин, и ряд факторов, таких как большая продолжительность жизни у женщин и большая распространенность аденокарциномы легких у некурящих женщин, могут играть роль в выживаемости. Существуют значительные пробелы в нашем понимании различий в проявлении рака легких у мужчин и женщин, и для точного определения гендерных различий в будущем необходимы более тщательные исследования. Ван Хуэйцзюань, отделение внутренней медицины, Хэнаньская онкологическая больница
Ключевые моменты.
1. в Соединенных Штатах ежегодно около 70 000 женщин умирают от рака легких и 30 000 — от рака молочной железы.
2. Во всем мире более 50% вновь диагностированных случаев рака легких у некурящих в развивающихся странах приходится на женщин.
Уровень ассоциированных с курением ДНК-аддуктов выше в тканях рака легких у женщин, независимо от степени курения.
4. пожилые женщины с ранней стадией рака легкого имеют преимущество в выживаемости после хирургической резекции по сравнению с мужчинами.
5. Остается неясным, связаны ли причины, влияющие на смертность от рака легких при прогрессирующем НСКЛК, с полом.
В 20 веке резкое увеличение спроса на табак среди женщин в США привело к значительному росту заболеваемости и смертности от рака легких. С середины 1880-х годов рак легких является основной причиной смерти от рака среди женщин в США. Приблизительно 20% случаев рака легких у женщин приходится на некурящих, а 60% случаев рака легких у некурящих женщин. Кроме того, на долю женщин приходится 65% смертей от рака легких, ежегодно возникающих в США в результате пассивного курения. Несмотря на споры, результаты многих исследований показывают, что женщины более чувствительны к канцерогенным факторам курения, чем мужчины, и что уровень гормонов также может способствовать повышению риска развития рака легких. В заключение следует отметить, что женщины выживают дольше мужчин после лечения рака легких, особенно на ранних стадиях заболевания.
Заболеваемость
В этом разделе мы кратко обсудим заболеваемость раком легких и факторы риска. Основное содержание взято из статьи и ссылок, опубликованных Egleston et al. В США скорректированная по возрасту заболеваемость раком легких у женщин достигла пика в 1998 году и составила 52,9 случая в год на 100 000 женщин, и оставалась стабильной в течение последнего десятилетия, а последний показатель составил 51,6 случая в год на 100 000 женщин. Самый высокий уровень заболеваемости у нелатиноамериканских белых женщин (59,0/100 000), за ними следуют чернокожие женщины (54,7/100 000), затем женщины из числа американских индейцев и жителей Аляски (39,8/100 000) и азиатско-тихоокеанских женщин (28,1/100 000), а самый низкий — у испаноязычных белых женщин (25,3/100 000). В развитых странах мира наблюдается аналогичная картина, т.е. снижение заболеваемости у мужчин и рост или стабильность заболеваемости у женщин. В менее развитых регионах заболеваемость раком легких у женщин относительно низкая, но курение становится все более распространенным. В недавно проведенном Глобальном опросе молодежи по проблеме табака среди 747 603 учащихся в возрасте 13-15 лет из более чем 100 стран уровень курения среди юношей был выше, чем среди девушек, но примечательно, что этот результат был близок к уровню курения среди взрослых мужчин и женщин в данной стране. Это говорит о росте числа заболеваний, связанных с курением, в будущем, в том числе и рака легких: отношение рисков смерти составляет 1,1 (95% ДИ: 1,0-1,1) для обоих полов в США среди лиц, родившихся в 1960-1970-х гг.
В 2009 году 85%-90% из 219 440 новых случаев рака легких в США были диагностированы у курильщиков или бывших курильщиков, и приблизительно 22 000-33 000 — у некурящих. Конкретные данные об истории курения трудно получить из медицинских карт, а популяционные регистры не включают статус курения, что затрудняет описание риска в этой популяции. Результаты шести последних крупных проспективных исследований показывают, что вероятность развития рака легких у женщин, не связанных с курением, выше, чем у мужчин (14,4-20,8 случаев на 100 000 и 4,8-13,7 случаев на 100 000, соответственно). Напротив, данные двух исследовательских групп по профилактике рака в США показывают, что хотя стандартизированные по возрасту показатели смертности от рака легких среди некурящих мужчин выше, чем среди некурящих женщин, эти данные нельзя использовать для сравнения показателей заболеваемости. Следует отметить, что различия в риске рака легких между мужчинами и женщинами — нынешними и бывшими курильщиками в этих исследованиях трудно заметить. Во всем мире более 50% женщин, страдающих раком легких в развивающихся странах, являются некурящими. По мере глобального изменения моделей курения стандартизированный сбор анамнеза курения будет иметь важное значение для будущих эпидемиологических и клинических исследований.
Факторы риска и поведение
На протяжении почти 60 лет курение считалось фактором, наиболее связанным с раком легких. Помимо курения, с раком легких связан целый ряд факторов, включая: воздействие в курящей среде, воздействие радона на рабочих и жилых помещениях, воздействие асбеста и загрязнение воздуха. Эти факторы риска подробно описаны в следующих разделах.
Курение
С 1991 по 2005 год число новых диагнозов рака легких в США увеличивалось на 0,5% в год у женщин и на 1,8% у мужчин. За последние 40 лет курение среди мужчин сократилось наполовину, однако число курящих женщин уменьшилось только на 25%. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, не менее 500 000 подростков женского пола курят. Отчасти причиной курения девушек и женщин является вера в то, что курение поможет им похудеть, и реклама направлена на женщин, которые в этом нуждаются.
Репродуктивные факторы
Обнаружение экспрессии рецептора эстрогена (ER) при раке легких создало научную основу для изучения воздействия гормонов как фактора риска развития рака легких. В большинство эпидемиологических исследований включались действующие курильщики, бывшие курильщики, некурящие; женщины разного возраста и менопаузального статуса; но, как правило, без достаточной достоверности. В Китае в Шанхайском научно-исследовательском институте женского здоровья проводилось проспективное исследование некурящих женщин, в результате которого было установлено, что поздняя менопауза является защитным фактором от рака легких; длительный детородный стаж и высокая рождаемость ассоциируются с развитием рака легких. Сингапурское китайское общество исследования здоровья, изучавшее курящих и некурящих женщин, не обнаружило связи между возрастом наступления менархе или менопаузы и заболеваемостью раком легких. Два крупнейших американских женских исследовательских общества — Общество по изучению здоровья медсестер и Организация женского здоровья — также в настоящее время проводят исследования по этим вопросам.
Заместительная гормональная терапия
Использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) стремительно сократилось во всем мире после публикации результатов рандомизированного контролируемого клинического исследования, проведенного Организацией по изучению здоровья женщин в 2002 году. Раннее исследование методом случай-контроль показало, что у курильщиц, применявших HRT, риск развития рака легких был повышен в 33 раза по сравнению с теми, кто не курил и не применял HRT. Напротив, в исследовании случай-контроль, включавшем около 500 пациентов, было обнаружено снижение риска развития рака легких при использовании только заместительной терапии эстрогенами по сравнению с комбинированной терапией, особенно у нынешних курильщиков. Другое крупное исследование методом случай-контроль показало, что применение HRT связано со снижением риска развития рака легких, но наиболее сильный эффект наблюдался у бывших курильщиков.
Вирус папилломы человека (ВПЧ)
Большинство некурящих больных раком легкого имеют аденокарциному легкого, что привело к исследованию уникальных факторов риска для этой группы населения. Недавний мета-анализ вторичного опухолевого генеза после лечения рака шейки матки показал 2-кратное увеличение риска развития рака легких. Хотя в прошлом частота инфицирования ВПЧ легких в разных популяциях была различной, новейшие технологии позволяют обнаружить транскрипты онкогенов E6 и E7 для ВПЧ16 и ВПЧ18, что подтверждает роль ВПЧ в развитии аденокарциномы легких. Предстоит еще много работы по определению пути передачи вируса, пониманию генов рака легких, ассоциированных с ВПЧ, и регулированию роли пола в потенциальных факторах риска.
Патология
Обзор различий в экспрессии маркеров у мужчин и женщин, опубликованный Planchard et al., является справочным материалом по этой теме. Интересен тот факт, что при любом уровне курения, связанные с курением аддукты ДНК выше в тканях рака легких у женщин. Полиароматические циклические углеводороды в табаке окисляются ферментами цитохрома Р450, которые превращают полициклические ароматические углеводороды в фенолы и эпоксиды, что в конечном итоге влияет на образование аддуктов ДНК. Ферменты класса II, такие как глутатионредуктаза и никотинамид аденинфосфат динуклеотид (NADPH)-хинон оксидоредуктаза, связывают промежуточные реактанты в более гидрофильные соединения. У пациентов с NSCLC уровни экспрессии CYP1A1 в параканкрозной ткани были значительно выше у курящих женщин, чем у курящих мужчин (p=0,01). Мутации в генах рака легких I и II стадии могут изменять активность ферментов, которые они кодируют. Исследование Dressler и др. показало, что совместное влияние полиморфизмов экзона 7 CYP1A1 и фиктивного сайта GSTM1 повышает риск развития рака легких только у женщин по сравнению с генами дикого типа в том же локусе (отношение рисков = 6,54; 95% ДИ: 1,07-40,00).
Помимо различий в полиморфизмах, связанных с полом, наблюдались также различия в задних изменениях в зависимости от пола. Исследование случай-контроль из России, включающее 209 пациентов и 164 нормальных человека, выявило более низкий уровень метилирования RASSF1A у женщин с раком легкого по сравнению с мужчинами (p < 0,01). RASSF1A является геном-супрессором опухоли, и его сайленсинг приводит к гиперметилированию. Исследования гиперметилирования, стимулируемого ER-α, показали, что гиперметилирование чаще встречается в тканях рака легких у мужчин. Поскольку все больше исследований сосредоточено на приобретенных регуляторных факторах, становится все более важным определить, является ли пол регулятором метилирования ДНК.
ER присутствуют в нормальных тканях и тканях рака легких и связаны с эстрогеном. Несколько исследований показали, что экспрессия ER-β связана с мутациями EGFR в аденокарциноме легких, а в некоторых других исследованиях было обнаружено, что ER-Α связана с мутациями EGFR в NSCLC. Возможно, что более ранние сообщения о различиях в экспрессии ER как прогностическом факторе в зависимости от пола были связаны с невозможностью выявить мутации EGFR. Будущие исследования должны быть направлены на изучение взаимосвязи между половыми различиями в экспрессии ER и других гормональных рецепторов и мутациями EGFR.
Раковые заболевания легких, возникающие у курящих женщин, несут больше мутаций P53, связанных с курением, в основном замены G:C на T:A, чем у мужчин. По некоторым данным, мутации в активности EGFR связаны с определенными подтипами, такими как женский, аденокарцинома, азиатский и некурящий. Многочисленные исследования показали, что частота мутаций EGFR выше у женщин, чем у мужчин. Однако Toyooka и др. стратифицировали пациентов с раком легких в зависимости от статуса курения, чтобы изучить влияние пола на мутации EGFR. Сравнение статуса мутации EGFR между курящими и некурящими 1467 пациентами и стратификация по полу и статусу курения не выявили гендерных различий в мутациях EGFR у некурящих. После поправки на риск и гистологию, частота активных мутаций KRAS была выше у женщин по сравнению с мужчинами после операции по удалению NSCLC (26% против 17%), что позволяет предположить роль воздействия эстрогенов не только в начальных, но и в селективных мутантных клонах KRAS.
Различия в лечении и выживаемости
Крупные обсервационные и популяционные исследования продемонстрировали преимущество в общей выживаемости для женщин с раком легких. Самое крупное исследование, проведенное Fu et al. включало 228 572 пациента (с 1975-1999 гг.). В этом исследовании 81 843 (36%) были женщины, и показатели 2-летней и 5-летней выживаемости были лучше у женщин, чем у мужчин на всех стадиях (p < 0,0001). Однако недавнее обсервационное исследование, проведенное в больнице Майо, не выявило гендерных различий в смертности от рака легких при НСКЛК, диагностированном в 1997-2002 годах. В последующих исследованиях были отмечены гендерные различия в лечении рака легких. Более подробный отчет был опубликован Шафером и Албейном.
Ранний резектабельный NSCLC: результаты и гендерные данные после хирургического лечения рака легкого в основном получены в ретроспективных исследованиях с неоднородностью в плане типа операции, неоадъювантной/адъювантной химиотерапии и радиотерапии. Имеются данные о выживаемости женщин с раком легкого после операции, причем некоторые исследования свидетельствуют о более длительной выживаемости, а другие - нет. Исключение составляют женщины старшего возраста (старше 60 лет), у которых послеоперационная выживаемость была лучше, чем у мужчин в контрольной группе. Однако эти данные могут быть необъективными из-за того, что женщины живут дольше. Результаты исследования Minami et al. свидетельствуют о том, что женщины моложе на момент диагностики рака легкого, меньше курят, имеют более высокую частоту аденокарциномы, имеют меньшие размеры образований и более периферический характер по сравнению с мужчинами. Проспективное исследование Alexiou et al. включало 833 пациента с NSCLC, перенесших операцию (1990-2000 гг.). По сравнению с контрольной группой женщин, пациенты-мужчины чаще страдали ишемической болезнью сердца (p=0,03), имели худшие предоперационные объемы легких и чаще нуждались в лобэктомии (p=0,0001). У мужчин преобладающим патологическим типом была сквамозная карцинома, тогда как у женщин - преимущественно аденокарцинома (p<0.0001). Время выживания было больше у женщин с несквамозным раком (p=0,002) и больше у женщин с раком легкого I стадии (p=0,01). В заключение следует отметить, что преимущество раннего хирургического лечения пожилых женщин, больных раком легкого, в плане выживаемости превосходит аналогичный показатель у мужчин. На это могут влиять несколько факторов, статус курения, продолжительность жизни, клинические и патологические особенности и объем резекции легкого.
Адъювантная терапия при НСКЛ: недавно опубликованный мета-анализ, включающий 7000 пациентов, продемонстрировал пользу адъювантной химиотерапии при послеоперационном НСКЛ, увеличивая общую выживаемость на 2,5%-4,1%. Из этих клинических исследований адъювантной химиотерапии в исследованиях IALT и ANITA были выявлены различия в выживаемости в зависимости от пола. Напротив, в исследовании JBR1.0 преимущество в выживаемости было у женщин с IB или II стадией NSCLC, с адъювантной терапией или без нее, а у мужчин, пожилой возраст и полная резекция легкого были связаны с плохой выживаемостью (p=0,03).
НСКЛК стадии IIIA/IIIB: мета-анализ, проведенный Обществом радиационной онкологии среди 2 000 пациентов с местно-прогрессирующим НСКЛК, несмотря на использование многомерного анализа, женщины были предиктором улучшения общей выживаемости. cefolio et al, оценили 1 085 случаев с НСКЛК стадии I, II или III. Общая 5-летняя выживаемость с поправкой на возрастную стадию была лучше у женщин (60% против 50%; p < 0,001). Пациенты женского пола были моложе и чаще имели аденокарциному и раннюю стадию заболевания. В исследовании Юго-Западной онкологической группы по неоадъювантной химиотерапии цисплатином и этопозидом в сочетании с последовательной хирургической операцией с радиотерапией или без нее, у женщин медиана выживаемости была больше, чем у мужчин (21 месяц против 12 месяцев; p=0,08). Что касается токсичности, в исследовании 148 пациентов сообщалось, что статус PS и женщины предсказывали развитие лучевой пневмонии. В то время как в другом исследовании, включавшем 83 пациента с III стадией NSCLC, не было выявлено гендерных различий в развитии лучевой пневмонии.
НСКЛК IV стадии: Влияние пола на прогноз пациентов с прогрессирующим НСКЛК в крупных рандомизированных клинических исследованиях неубедительно, и при оценке роли пола на прогноз необходимо учитывать несколько факторов. При ранней стадии NSCLC у женщин в основном встречается рак легких, связанный с некурением. Кроме того, женщины чаще включаются в клинические исследования по сравнению с мужчинами. В таблице 1 приведены данные о выживаемости женщин и представителей разных полов в крупных клинических исследованиях химиотерапии прогрессирующего NSCLC за последние годы. Когда женщины были включены в многофакторный анализ, ни одно из других крупных клинических исследований, за исключением ECOG1594, не показало существенной разницы в медиане выживаемости пациентов.
Терапия ингибиторами EGFR в прогрессирующем NSCLC: Линч и др. впервые обнаружили, что специфические мутации EGFR ассоциируются с объективными показателями ремиссии опухоли при терапии EGFR-TKI. Более 50% некурящих больных раком легких имеют мутации в активности EGFR. Выявление подгрупп пациентов с большей вероятностью наличия мутаций EGFR может повысить эффективность ингибиторов EGFR. В двух последних клинических исследованиях женщины составили 70% пациентов, первоначально получавших EGFR-TKI. Медиана выживаемости, зафиксированная Rosell et al., составила 18 месяцев у мужчин по сравнению с 29 месяцами у женщин (p=0,05). В исследовании IPASS гефитиниб не уступал химиотерапии по показателю PFS. Мутации EGFR чаще встречались у женщин (59,7%), некурящих (66,6%) и при аденокарциноме (80,9%, p<0,001). Однако женский пол не был независимым прогностическим фактором, влияющим на улучшение PFS.
Мелкоклеточный рак легкого: индивидуальные данные пациентов из шести исследований химиотерапии II/III фазы с участием 1707 пациентов с МРЛК. 44% - женщины. В одномерном и многомерном анализах (p=0,04) время выживания было больше у пациентов женского пола. Авторы предполагают, что у женщин выживаемость была немного лучше, чем у мужчин, но токсичность лечения была выше.
Заключение
Хотя в США заболеваемость раком легких у женщин достигла плато, в развивающихся странах заболеваемость раком легких у женщин продолжает расти. Культурные изменения привели к появлению большого числа курящих женщин. Временной лаг между курением и заболеваемостью раком легких предсказывает увеличение заболеваемости и смертности от рака легких в этих странах.
Действительно ли рак легких у женщин протекает по-другому? Ответ на этот вопрос сложен и многогранен. Приведенная выше информация опровергает предположение о том, что разные заболевания имеют разные исходы. У курящих женщин может быть повышенный риск развития рака легких из-за различий в генах цитохрома Р450. В качестве альтернативы, они могут иметь более низкую способность к восстановлению ДНК. Гормональные факторы, особенно сверхэкспрессия ER, могут соответствовать статусу EGFR, описанному выше. Действительно, степень молекулярной гетерогенности НСКЛ, ассоциированного с курением, у женщин может быть такой же, как и у мужчин.
Исходя из результатов многомерного анализа в большом обсервационном исследовании, преимущество в выживании у женщин с раком легкого может быть обусловлено ранней хирургической резекцией рака легкого. Существуют разногласия по поводу того, связано ли это с тем, что среди женщин с раком легких преобладают некурящие женщины, у которых может быть меньше сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые и респираторные заболевания. Влияние пола также было непоследовательным в клинических исследованиях распространенного рака легких. Некоторые данные свидетельствуют о том, что женщины и мужчины непропорционально часто участвуют в клинических исследованиях и что у женщин лучше состояние ПЖ и, возможно, меньше тяжесть заболевания. Результаты улучшения выживаемости женщин в некоторых исследованиях могут быть необъективными из-за присущего женщинам преимущества в продолжительности жизни.
В исследованиях факторов риска некурения предпочтение отдается женщинам, а данные исследований кухонных дымов или пассивного курения у мужчин немногочисленны. Поскольку некурящие пациенты с опухолями менее генетически сложны по сравнению с курящими пациентами, эти пациенты могут быть более зависимы от одного или нескольких ключевых сигнальных путей для выживания опухоли, как правило, мутации EGFR/зависимости. Хотя существует сложная внутренняя связь между полом и курением с точки зрения типа мутации, на такие мутации, как у мужчин, так и у женщин, больше влияет статус курения, чем пол.
Рак легких является основной причиной смерти от рака у женщин. Будущие гипотезы будут сосредоточены на различиях или сходствах в патогенезе и презентации, что позволит более индивидуализировать лечение рака легких у женщин.
Перевод Ли Пэн Ван Хуэйцзюань, Хэнаньский провинциальный центр лечения рака легких