ОБЗОР
Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек — наследственная нефропатия, характеризующаяся главным образом фузиформной дилатацией почечных клубочков и врожденным фиброзом печени. Это редкое заболевание, которое может проявляться в перинатальном, неонатальном, младенческом, подростковом и даже взрослом возрасте, с одинаковой частотой у обоих полов и без существенных различий между разными расами. Примерно половина больных детей умирает от дыхательной или почечной недостаточности в первые часы — дни после рождения, а те, кто выживает в неонатальный период, могут сохранить нормальную функцию почек к 15 годам. У большинства пациентов нормальная функция почек сохраняется до 15 лет.
Причины
Причинным геном является PKHDl, локализованный на хромосоме 6, и выявлено 63 различных формы мутации. Ген кодирует трансмембранный белок, преимущественно внеклеточный, который может играть ключевую роль рецептора в развитии собирательных протоков почек и желчных протоков, а также в поддержании нормальной структуры просвета канальцев. Нарушения в функционировании цилиарной структуры этого белка также могут быть молекулярной основой развития заболевания.
Симптомы
Клинические проявления разнообразны, и тяжесть заболевания варьирует даже у пациентов из одной семьи.
1. Увеличение размеров почек
Объем почек у больных детей наиболее велик в возрасте от 1 года до 2 лет и постепенно уменьшается с возрастом, достигая стабильности в возрасте 4-5 лет. Пренатальные проявления: околоплодные воды матери слишком малы, мочевой пузырь плода пуст, размеры почек увеличиваются, эхогенность повышена, роды часто протекают тяжело из-за огромных размеров почек.
2. Фиброз печени
С возрастом симптомы и признаки поражения печени становятся более очевидными, включая фиброз воротной вены, расширение внутрипеченочных желчных протоков и т.д. Фиброз воротной вены часто приводит к портальному фиброзу и расширению внутрипеченочных желчных протоков. Портальный фиброз часто приводит к портальной гипертензии, которая проявляется желудочно-кишечными кровотечениями, тромбозом воротной вены и спленомегалией. Однако дилатация внутрипеченочных желчных протоков редко приводит к холангиту, а нарушение функции печени встречается редко. В редких случаях возможно прогрессирование холангита или холангиокарциномы.
3. Почечная недостаточность
Прогрессирование заболевания происходит медленно, у некоторых детей к 15 годам развивается почечная недостаточность, а у 70% пациентов она наступает к 25 годам. У детей почечная недостаточность часто приводит к задержке роста, анемии и заболеванию почечных костей; у значительной части взрослых пациентов сохраняется нормальная функция почек. 4. Другие симптомы
Нарушение концентрационной функции почек проявляется частым мочеиспусканием, увеличением количества выделяемой мочи и гипонатриемией. Помимо увеличенных почек в неонатальном периоде у детей часто встречается почечная недостаточность и дыхательная недостаточность вследствие дисплазии легких с медиастинальным пневмотораксом и пневмотораксом, которые могут также сочетаться с пневмонией. Гипертензия характерна для младенческого и детского возраста и особенно выражена в первые месяцы жизни, часто ассоциируется с гипертрофией сердца и застойной сердечной недостаточностью.
Обследование
1. визуализационное обследование
(1) Ультразвуковое исследование: это наиболее часто используемый метод для первичного скрининга и пренатальной диагностики. В тяжелых случаях уменьшение количества околоплодных вод и опорожнение мочевого пузыря появляются в 12 недель беременности; у большинства пациентов характерные проявления в младенчестве или детстве — увеличение объема почек, эхогенность коры и медуллярного слоя, слабо выраженная собирательная система почек, нечеткая демаркация между почкой и окружающими тканями; у взрослых пациентов ультразвуковые проявления почек изменились, объем почек может быть нормальным, но видны множественные кисты размером менее 1,5 см. Кортико-медуллярное деление размыто, а расширенная стенка собирательного протока отражает ультразвук и усиливает эхогенность коры.
Магнитно-резонансная холангиография позволяет выявить поражения, пропущенные при ультразвуковом исследовании, но не показана детям до 3 лет (2).
2. Гистопатологическое исследование
Биопсия печени проводится в основном для выявления фиброза воротной вены и т.д.
3.Генетическое исследование
Прямое определение гена PKHDl для подтверждения наличия мутации гена является важным вспомогательным исследованием.
Диагностика
Характерными клиническими проявлениями являются увеличение объема обеих почек и врожденный фиброз печени, причем в анамнезе имеется межпоколенное семейное наследование, а у родителей ребенка нормальные показатели ультрасонографии почек. При ультразвуковом исследовании у ребенка отмечается увеличение объема почек, кортикальная и медуллярная эхогенность, в атипичных случаях для подтверждения диагноза иногда приходится прибегать к биопсии печени, что связано с клоном локализации гена PKHDl, прямое обнаружение мутации гена делает диагностику этого заболевания более точной.
Дифференциальная диагностика
В основном это заболевание необходимо дифференцировать с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек. Типичные случаи дифференцировать несложно, последняя является аутосомно-доминантной, клинические проявления не имеют симптомов печеночного портального фиброза, но иногда трудно выявить атипичные случаи, а у некоторых пациентов со спонтанными мутациями нет положительного семейного анамнеза, и очень небольшое их число может сочетаться с врожденным печеночным фиброзом, так что полностью исключить его нельзя, и тогда для постановки правильного диагноза необходимо провести генетическое исследование.
Осложнения
У некоторых пациентов могут наблюдаться инфекции мочевыводящих путей.
Лечение
Основным является симптоматическое лечение, эффективных мер и препаратов для излечения заболевания не существует.
1. Лечение в неонатальном периоде
Лечение направлено на коррекцию дыхательной недостаточности ребенка, а применение механической вентиляции и поддерживающей терапии значительно улучшает выживаемость ребенка. Другие осложнения, такие как медиастинальный пневмоторакс, пневмоторакс и сердечная недостаточность, должны лечиться соответствующим образом.
2. Лечение в младенческом и подростковом возрасте
(1) Гипертония: у большинства пациентов имеются симптомы гипертонии, и лишь очень немногие из них могут исчезнуть самостоятельно. Как правило, медикаментозное лечение эффективно, и контроль артериального давления может значительно улучшить прогноз. Пациенты обычно хорошо реагируют на лечение, и в качестве антигипертензивных препаратов предпочтительны ограничение соли и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II.
(2) Отеки: механизм возникновения отеков до сих пор неизвестен и может быть связан с нарушением функции печени и почек. Ограничение потребления соли и применение диуретиков может уменьшить отеки, но обычно требуется применение петлевых диуретиков с сильным мочегонным эффектом.
(3) Почечная недостаточность: в зависимости от конкретной ситуации может быть использован диализ или трансплантация почки. Однако, учитывая сопутствующий фиброз печени, восприимчивость к инфекции и плохое восстановление раны, пациент должен рассматриваться как пациент высокого риска.
(4) Симптомы гепатобилиарной системы: разрыв и кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода может быть опасным для жизни и требует своевременного и эффективного лечения. Кроме того, спленомегалия часто сопровождается гиперспленизмом, что приводит к анемии, снижению уровня лейкоцитов и тромбоцитов, и в этом случае принципом лечения является порто-кавитальное шунтирование, сплено-ренальный шунт может эффективно снизить портальное давление, но риск операции значительно выше, чем у обычных пациентов. Спленэктомия может исправить аномалию кровеносной системы, но пациенты со сниженной иммунной функцией склонны к инфекционным осложнениям.
(5) Инфекция мочевыводящих путей: разумное применение антибиотикотерапии.
(6) Другие осложнения: помимо обеспечения достаточного количества энергии и питания, следует применять лечение рекомбинантным человеческим гормоном роста, который обладает хорошей эффективностью и не оказывает отрицательного влияния на функцию почек, а рекомбинантный человеческий эритропоэтин позволяет лечить почечную анемию у детей.
Прогноз
Состояние пациентов с неонатальным началом заболевания более тяжелое, если их удается активно и эффективно лечить, то прогноз детей, прошедших неонатальный период, в целом лучше. Как правило, почечная недостаточность в неонатальном периоде реже приводит к смерти, и функция почек улучшается по мере улучшения респираторного статуса. По мере улучшения респираторного статуса улучшается и функция почек. У пациентов, прошедших неонатальный период, по мере взросления будет ухудшаться функция почек и симптомы со стороны печени, а частота развития почечной недостаточности будет постепенно увеличиваться.