Внутреннее лечение аденомы гипофиза Аденома гипофиза является распространенной опухолью нервной и эндокринной системы, и частота ее выявления постепенно увеличивается с совершенствованием методов диагностики. Лечение опухолей гипофиза включает в себя медикаменты, хирургическое вмешательство и лучевую терапию. Как правило, методом выбора является транссфеноидальная операция; однако операция приводит к различным осложнениям, и многие крупные аденомы (>1 см в диаметре) рецидивируют в течение 5 лет после операции; а лучевая терапия может вызвать необратимую гипоплазию гипофиза. Существует ряд лекарственных препаратов: Бромокриптин, Перголид, Квинаголид и Каберголин являются предпочтительными агонистами дофамина при опухолях ПРЛ.
1.1 Бромокриптин является производным спорыньи, и годы безопасного применения позволяют предположить, что это препарат выбора для пациентов, которым необходимо восстановить овуляцию. Он нормализует уровень ПРЛ у 82% пациенток с микроаденомой женского полового органа и восстанавливает менструацию и овуляцию у 90%. Рекомендуемая начальная доза составляет 0,625 мг/день на ночь, затем 1,25 мг ежедневно утром в течение одной недели, затем 1,25 мг/день еженедельно, в общей сложности 5,0 мг/день. После этого уровень ПРЛ проверяется ежемесячно, и эффективная доза (восстановление менструации и уровня ПРЛ) обычно составляет 5,0-7,5 мг/день, при макроаденомах — 7,5-10 мг/день. Для достижения оптимальной эффективности бромокриптин следует принимать дважды в день. Лечение следует прекратить через 24 месяца или более, а у 25% пациентов после прекращения приема препарата может сохраняться нормальный уровень.
1.2 Каберголин — это производное не спорыньи, которое более прочно связывается с D2-рецепторами, имеет большую продолжительность действия и меньше побочных эффектов, чем бромокриптин. После 24 месяцев лечения (0,25 мг × 1 раз в первую неделю, 0,25 мг × 2 раза во вторую неделю, а затем постепенно корректируется в зависимости от уровня подавления ПРЛ, максимальная доза — 0,5 мг в день) мужской пролактиномы, ПРЛ может быть нормализован у 75%-80% пациентов, диаметр опухоли уменьшается на 72%-73%, выделения из груди исчезают, а половой гормон, объем спермы и количество сперматозоидов восстанавливаются у большинства пациентов. Половой гормон, объем спермы и количество сперматозоидов у большинства пациентов были восстановлены. После прекращения лечения микроаденомы каберголином 1 мг/неделю в течение 48 месяцев, период наблюдения составил 2-5 лет, и было обнаружено, что у 30% пациентов вновь появилась гиперпролактинемия примерно через 12 месяцев после прекращения приема препарата, но не было никаких признаков рецидива опухоли. Через 46 месяцев после прекращения приема капсаицина 1 мг/неделю для лечения макроаденомы у 36% пациентов вновь появилась гиперпролактинемия примерно через 18 месяцев после прекращения приема препарата, но не было никаких признаков рецидива опухоли, а уровень пролактина все еще контролировался у 64% пациентов через 48 месяцев после прекращения приема препарата. Однако анализ KaplanCMeier показал, что частота рецидива опухоли была значительно выше через 5 лет после прекращения приема препарата по сравнению с отсутствием опухолевой гиперпролактинемии.
2. Опухоли ГР Аналоги ингибиторов роста, антагонисты рецепторов гормона роста и агонисты дофамина являются широко используемыми препаратами.
2.1 Аналоги гормона роста впервые были использованы для лечения опухолей кишечника и в настоящее время доступны для лечения опухолей гормона роста и опухолей TSH, широко используемые препараты включают октреотид и его препараты длительного действия, а также ланреотид, SOM230 и так далее. Механизм действия заключается в связывании ингибирующих рост рецепторов SSTR (в основном SSTR2 и SSTR5), ингибировании внутриклеточной аденилатциклазы, снижении выработки цАМФ и, таким образом, подавлении секреции ГР и пролиферации клеток. Клиническая эффективность включает ингибирование уровней ГР и ИФР-1, улучшение головной боли и симптомов акромегалии, а также уменьшение размеров опухоли. Основными побочными эффектами аналогов ингибитора роста являются желудочно-кишечные реакции и камни в желчном пузыре, но они относительно слабые. Низкая эффективность аналогов ингибиторов роста (резистентность к ингибиторам роста) может быть обусловлена мутациями SSTR, в геноме и опухолевой ДНК были обнаружены две мутации C→T в гене SSTR5, которые не позволяют ингибиторам роста действовать должным образом.
2.1. 1 Препарат октреотида длительного действия (октреотид LAR) имеет более длительную продолжительность действия — около 4 недель, с 20 мг на внутримышечную инъекцию и типичным интервалом между инъекциями 28 дней, и через 6 месяцев уровень GH снизился с 27,6 нг/мл до 5,03 ± 5,38 нг/мл, а IGF-1 — с 889,55 ± 167,29 нг/мл до 483,00 ± 239,71 нг/мл (n=9), а у 66% пациентов уменьшился объем опухоли. Другая группа из 110 пациентов с акромегалией получала лечение октреотидом LAR, 20 мг каждые 28 дней в течение 3 инъекций, которые постепенно корректировались в течение среднего периода 30 (18-54) месяцев, с конечной поддерживающей дозой от 10 до 40 мг/доза, в основном 20-30 мг/доза. Уровень ГР снизился с 20,7 ± 2,4µg/L в исходном состоянии до 2,2 ± 0,2µg/L, а уровень ИФР снизился с 770 ± 26µg/L до 276 ± 15µg/L, где значительная эффективность наблюдалась уже через 3 месяца лечения. 2.1.2 Продолжительность действия ланреотида была немного короче, около 10 дней. В среднем через 24 месяца лечения 92 пациентов с акромегалией, ГР у 88% пациентов и ИФР-1 у 65% пациентов снизились до нормального диапазона, а доля пациентов с нормализованным ИФР-1 постепенно увеличилась с 49% в первый год до 77% в третий год, и почти у половины пациентов произошло уменьшение объема опухоли.
2.1.3 Было также установлено, что SOM230, новый аналог ингибитора роста с периодом полураспада 23 часа, значительно подавляет секрецию ГР (коэффициент подавления ГР 22%-68%) и снижает уровень ИФР-1 в тестах in vitro. . Ингибирование GH/PRL опухолевых и лактиновых клеток (в основном опосредованное SSTR5) сильнее, чем у октреотида.
2.2 Пегвисомант — первый антагонист рецепторов GH в клиническом применении (одобрен для продажи в США и Европе в 2003 году соответственно), который блокирует образование димеров рецепторов GH, тем самым предотвращая периферические эффекты GH. Он может снизить уровень IGF-1 до нормы, значительно облегчить признаки и симптомы, а также скорректировать метаболические нарушения с легкими побочными эффектами. Однако, поскольку он действует на периферии, он не влияет на уменьшение объема опухоли. Поэтому ГР не следует использовать в качестве меры эффективности после лечения, а для оценки следует использовать ИФР-1. Он подходит для пациентов с резистентностью или непереносимостью аналогов ингибитора роста. 16 пациентов с акромегалией получали пегвисомант в начальной дозе 10 мг/день, которую увеличивали на 5 мг/день каждые 8 недель в зависимости от эффективности, обычно средняя терапевтическая доза составляла 20 (10-40) мг/день. Все пациенты наблюдались в течение 7 (3-11) месяцев, и ИФР-1 снизился до нормального диапазона, соответствующего возрасту.
2.3 Агонисты дофамина обычно используются при опухолях гипофиза с высокой секрецией ПРЛ, но они также оказывают подавляющее действие на секрецию ГР, поэтому они более эффективны в комбинации с аналогами, ингибирующими рост. Эффективность лечения опухолей ГГ/ПРЛ аналогами ДА и СГТ клинически и экспериментально оказалась противоречивой, а поглощение опухолью 111In-OCT и 123I-IBZM (индикаторы действия агонистов дофамина) при ядерном сканировании было подтверждено как противоречивое при различных опухолях ГГ/ПРЛ, что может быть причиной различной эффективности.
3. Опухоли АКТГ Из-за обычно небольшого размера опухоли и высокого метаболического воздействия на организм предпочтение отдается транссфеноидальной операции. Однако лекарственная терапия также является альтернативой для пациентов, которые не могут перенести операцию или у которых операция не удалась. Традиционные препараты, такие как метилфенидат и энлумид, имеют ограниченное клиническое применение из-за их больших побочных эффектов. Поскольку опухоли АКТГ, экспрессирующие D2-рецепторы, составляют от 70% до 80% опухолей АКТГ, как эксперименты in vitro, так и клинические исследования выявили значительное снижение секреции АКТГ после применения D2-агониста каберголина при D2-рецептор-положительных опухолях АКТГ.
4. Опухоли TSH Хирургия является методом выбора. Если операция невозможна, можно выбрать радиотерапию или лекарственную терапию. Первая включает ПТУ или табазол и бета-блокаторы; вторая — аналоги ингибитора роста и агонисты дофамина, особенно аналоги ингибитора роста могут подавить секрецию TSH у 90% пациентов (до менее 50% от исходного уровня), а долгосрочное наблюдение может нормализовать функцию щитовидной железы у 96% пациентов и уменьшить размер опухоли у 45% пациентов, без влияния на плод. Кроме того, часто встречается послеоперационный центральный гипотиреоз, поэтому следует обратить внимание на добавление гормонов щитовидной железы.
5. Нефункциональные опухоли Клинические опухоли гипофиза без эндокринных проявлений часто сопровождаются высокой секрецией ЛГ, ФСГ и гликопротеиновых субъединиц альфа, а в 67% опухолей наблюдается экспрессия D2-рецепторов, которые делятся на два подтипа, длинные и короткие, в соответствии с различием в селективной стрижке генов. Лечение капсаицином в течение 1 года привело к значительному снижению этих выделений и уменьшению размеров опухоли почти у 60% пациентов, причем наибольшая эффективность капсаицина была отмечена в опухолях, экспрессирующих короткий подтип D2-рецепторов. Также было установлено, что рецепторы, подавляющие рост, экспрессируются на поверхности эндокринных некомпетентных опухолевых клеток, а октреотид подавляет секрецию гонадотропина и гликопротеина альфа-субъединицы как in vivo, так и in vitro. Однако реальная клиническая эффективность не внушает оптимизма, только примерно в 10% случаев наблюдается легкое уменьшение объема опухоли.
Эксперименты in vitro подтвердили, что PPARγ экспрессируется только в нормальных АКТГ-клетках гипофиза, но может экспрессироваться во всех опухолевых клетках гипофиза. Механизм заключается в ингибировании клеточного цикла, предотвращении перехода покоящихся клеток из фазы G0 в фазу G1, уменьшении количества клеток, переходящих в фазу S, и снижении секреции гормонов опухолевыми клетками. Это может стать новым вариантом лечения опухолей гипофиза. В заключение следует отметить, что пациенты с опухолями гипофиза получают все больше преимуществ, поскольку медицинское лечение продолжает развиваться, а уровень хирургии и лучевой терапии продолжает улучшаться. Существует все больше вариантов лечения, а некоторые препараты стали препаратами первого выбора для лечения определенных типов опухолей гипофиза. Поэтому все более важным становится выбор наиболее подходящего плана лечения (операция, лекарства, лучевая терапия и их взаимодействие) для разных пациентов.
Дружеское напоминание: только некоторые опухоли гипофиза можно лечить или контролировать медикаментозно в клинической практике, а многие из вышеперечисленных препаратов все еще находятся в стадии исследования, поэтому необходимо индивидуальное лечение.