Рак молочной железы является эндокринно-зависимой опухолью, и длительная стимуляция эстрогена играет важную роль в развитии рака молочной железы. Оофорэктомия использовалась для лечения распространенного рака молочной железы более 100 лет назад, а клиническое применение антиэстрогенного препарата DD триамцинолона (тамоксифена) в 1970-х годах открыло новую эру эндокринной терапии рака молочной железы. Эндокринная терапия менее токсична и удобна для приема пациентами, а ее клинические эффекты схожи с эффектами химиотерапии. 1 Краткая история эндокринной терапии Го Чжифэн, отделение медицинской онкологии, больница Чифэн В 1895 году Битсон использовал овариэктомию для борьбы с опухолями в трех случаях прогрессирующего и рецидивирующего рака молочной железы, став пионером эндокринной терапии рака молочной железы; в 1950-х и 1960-х годах люди все еще чаще использовали хирургическое удаление эндокринных органов (яичников, надпочечников, гипофиза) или лучевые методы для лечения прогрессирующего рака молочной железы. Однако эти эндокринные методы лечения имеют много токсичных побочных эффектов и клинически эффективны только у 1/3 пациентов. В связи с появлением новых эндокринных методов лечения, использование хирургии и радиотерапии постепенно снизилось в эндокринном лечении рака молочной железы и в настоящее время применяется редко. В 1930-х и 1940-х годах эндокринные препараты начали использоваться в лечении рака молочной железы. К 1960-м и 1970-м годам открытие и выделение рецептора эстрогена и применение триамцинолона подтолкнуло процесс использования эндокринных препаратов в лечении рака молочной железы. С углубленным изучением механизма работы комплексов рецепторов эстрогена в клетках рака молочной железы, применение эндокринных препаратов становится все более зрелым. В настоящее время доступные эндокринные препараты включают антиэстрогенные средства, прогестероновые средства, ингибиторы ароматазы, аналоги лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона, прогестероновые средства и андрогены. Эндокринная терапия может использоваться для лечения всех стадий рака молочной железы и даже для профилактики рака молочной железы в определенных группах высокого риска. 2 Эффективность эндокринной терапии Эффективность эндокринной терапии связана не с функциональным состоянием эндокринной железы, а с дифференцировкой опухолевых клеток и состоянием гормональных рецепторов; чем выше содержание гормональных рецепторов в цитоплазме и ядре раковых клеток, тем лучше эффект эндокринной терапии. При эндокринной терапии эффективность не хуже, чем при химиотерапии, при условии правильного отбора больных; токсичность и побочные эффекты эндокринной терапии значительно снижены по сравнению с химиотерапией, что облегчает проведение консолидирующей терапии; пациенты имеют высокое качество выживания. Эндокринная терапия может снизить частоту послеоперационных рецидивов и смертность при неметастатическом раке молочной железы и имеет определенные преимущества перед химиотерапией. Мета-анализ, проведенный Группой сотрудничества по клиническим испытаниям ранних стадий рака молочной железы, показал, что адъювантная химиотерапия снижает ежегодный уровень рецидивов на 24% и ежегодную смертность на 15%. У пациенток с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы эффект адъювантного триамцинолона ацетонида в течение 5 лет после операции был весьма значительным, снижая общий годовой риск рецидива на 47% и годовой риск смерти на 26% соответственно. 54% и 52% снижение риска рецидива и смерти соответственно у женщин моложе 40 лет было не меньше, чем в любой возрастной группе. Триамцинолон одинаково эффективен независимо от наличия метастазов в подмышечных лимфатических узлах. Эндокринная терапия также имеет преимущество в лечении прогрессирующего метастатического рака молочной железы. Исследования показали, что эндокринная терапия эффективна в 20%-30% случаев неизбранного метастатического рака молочной железы, в 50%-60% случаев ER-положительного рака и до 75% и более случаев как ER, так и PR-положительного рака. Для тех, у кого ER и PR положительные, эффективность эндокринной терапии может составлять более 75%. Для тех, у кого ER и PR отрицательные, эффективность составляет около 10%. Токсические побочные эффекты эндокринной терапии значительно меньше, чем при химиотерапии. Для пациентов с распространенным раком молочной железы эндокринная терапия вряд ли снизит качество их жизни, а эффективность эндокринной терапии может сохраняться в течение более длительного периода времени, и после развития резистентности к одному препарату эндокринной терапии другие препараты могут оставаться эффективными. Традиционно эндокринная терапия считалась «ингибитором роста», то есть поддерживающим раковые клетки в «спящем» состоянии, но исследования показали, что эндокринная терапия может вызывать самоубийство раковых клеток и апоптоз раковых клеток. Это может быть связано с тем, что эти препараты изменяют внутреннюю среду клеток. 3 Часто используемые препараты для эндокринной терапии 3.1 Модуляторы рецепторов эстрогена В ранние времена эти препараты назывались антиэстрогенами или ингибиторами рецепторов эстрогена. Механизм действия заключается в том, что препарат связывается с рецептором эстрогена (ER) таким образом, что эстроген не может связываться с ER и действовать, т.е. конкурентное ингибирование. Недавние исследования показали, что это модулятор рецепторов эстрогена, который действует как ингибитор в одних частях тела (например, в груди) и ведет себя как эстроген в других. К часто используемым препаратам относятся триамцинолон (тамоксифен, ТАМ), торемифен (кардинал, фаллоктон) и ралоксифен (LY139481). Использование триамцинолона в лечении рака молочной железы началось в 1970-х годах и имеет эффективность около 60% у ER-положительных пациенток. Адъювантное применение триамцинолона в течение 5 лет после операции у пациенток с эстроген-рецептор-позитивным раком молочной железы является высокоэффективным, снижая общую частоту рецидивов на 47% и смертность на 26% соответственно. Адъювантная послеоперационная химиотерапия с последующим 5-летним последовательным приемом триамцинолона ацетонида еще больше снизила смертность и частоту рецидивов по сравнению с применением одного метода лечения. Триамцинолон является эндокринным препаратом первой линии с низкой токсичностью и хорошо подходит для лечения женщин как в пре-, так и в постменопаузе, и обычно не рекомендуется в сочетании с другими видами эндокринной терапии. Рекомендуемая доза триамцинолона ацетонида составляет 20 мг/сут. Увеличение дозы не повышает эффективность, но значительно увеличивает токсичность. Крупномасштабные клинические исследования показали, что оптимальная продолжительность применения триамцинолона ацетонида составляет 5 лет после операции, а более длительное применение не приводит к значительному повышению эффективности, в то время как токсичность значительно возрастает. Кроме того, триамцинолон может снизить частоту возникновения рака контралатеральной молочной железы, а также уменьшить риск развития рака молочной железы у женщин с высоким риском его развития. К наиболее распространенным побочным эффектам триамцинолона относятся приливы жара (10%-20%), тошнота, рвота (10%), усиление выделений из влагалища, сухость влагалища, вульварный зуд, нерегулярные вагинальные кровотечения, потеря зрения из-за ретинопатии, нарушение функции печени (например, повышение трансаминаз, жировая дистрофия печени), аменорея, тромбоз сосудов и флебит. Более серьезным побочным эффектом является повышенный риск развития рака эндометрия, который увеличивается в 3-4 раза у тех, кто принимает препарат в течение 5 лет. Регулярные гинекологические осмотры или УЗИ матки могут сыграть профилактическую роль. Торемифен является аналогом триамцинолона и обладает сходной с триамцинолоном эстрогенной и антиэстрогенной активностью. Клинические испытания III фазы показали, что при лечении метастатического рака молочной железы в первой линии эффективность групп торемифена и триамцинолона сходна, но торемифен обладает менее токсичными побочными эффектами. При адъювантном лечении неметастатического рака молочной железы группы торемифена и триамцинолона имеют схожую эффективность. Торемифен может быть рассмотрен в случаях, когда триамцинолон ассоциируется с большей токсичностью. Ралоксифен является одним из селективных модуляторов рецепторов эстрогена (SERMs), которые представляют собой антиэстрогенные препараты, действующие как блокаторы ER в одних местах (например, опухоли) и стимуляторы ER в других (например, кости, сердечно-сосудистая система). Ралоксифен обладает высоким сродством к ER и оказывает антиэстрогеноподобное действие на молочные железы и матку, одновременно проявляя эстрогеноподобное действие на скелетные и эндотелиальные гладкомышечные клетки сосудов, поэтому в прошлом его часто использовали для профилактики остеопороза и снижения уровня холестерина в сыворотке крови у пожилых женщин. Клинические результаты показали, что ралоксифен снижает частоту рецидивов ER-положительного рака молочной железы, а частота рака эндометрия не увеличивается, а, скорее, умеренно снижается. Ралоксифен не обладает значительными токсическими эффектами и не влияет на функцию печени. 3.2 Ингибиторы или инактиваторы ароматазы Постменопаузальные женщины получают эстроген в основном в результате преобразования внеяичниковых андрогенов в эстроген, что требует действия ароматазы, в основном в надпочечниках. Ингибиторы или инактиваторы ароматазы могут блокировать источник эстрогена у женщин в постменопаузе. Поэтому их можно использовать у женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Клинически используемые ингибиторы ароматазы включают аминоглютетимид (амилорид, AG), лантал (форместестан), летрозол (Fury, Flon, летразол) и рианодин (анастрозол), а инактиваторы ароматазы включают экземестан. АГ — это ингибитор ароматазы первого поколения, который блокирует превращение андростенедиона в эстрон, выделяемый надпочечниками, и в основном используется для лечения прогрессирующего постменопаузального рака молочной железы. Основными токсическими эффектами АГ являются усталость, раздражительность и головокружение. Сейчас этот препарат практически устарел. Лантал является неконкурентным ингибитором ароматазы и относится к ингибиторам ароматазы второго поколения. Лантал вводится внутримышечно и обладает слабой андрогенной активностью. Обычно он используется в качестве второй или третьей линии лечения. У пациентов, не прошедших терапию АГ, частота ремиссий при переходе на Лантарон составляет 10% и 21% соответственно. Летрозол и анастрозол являются ингибиторами ароматазы третьего поколения с высокой селективностью и не влияют на функцию глюкокортикоидов, солевых кортикостероидов и щитовидной железы, поэтому при применении Летрозола не требуется дополнительного приема адренокортикостероидов. Летрозол более эффективен, чем мегестрол или АГ, в лечении прогрессирующего постменопаузального рака молочной железы и имеет меньше токсических побочных эффектов. Он более эффективен, чем триамцинолон, в адъювантном лечении постменопаузальных женщин с раком молочной железы и используется в качестве первой линии лечения для постменопаузальных, рецептор-положительных женщин. Обычная доза составляет 2,5 мг/день. Продолжительность послеоперационного адъювантного применения обычно составляет от 2 до 5 лет. Общие токсические эффекты включают гиперемию кожи, сухость влагалища, желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота, диарея), недомогание, артралгия или анкилоз, сонливость, головная боль и сыпь, которые обычно легко переносятся пациентами. Экземестан является инактиватором ароматазы и в основном применяется у женщин в постменопаузе, имеющих положительный рецептор, при рецидивирующем и метастатическом раке молочной железы, который не поддается лечению другими ингибиторами ароматазы, а также в послеоперационной адъювантной терапии. 3.3 Аналоги лютеинизирующего гормона (LHRH-a) Секреция эстрогена и прогестерона яичниками регулируется гонадотропинами (фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон), выделяемыми гипофизом. Механизм действия LHRH-a заключается в связывании с рецепторами гипофизарного гонадотропин-рилизинг гормона для подавления секреции гонадотропинов, что приводит к селективной фармакологической резекции гипофиза и полному подавлению функции яичников, доводя эстроген у пременопаузальных женщин до уровня эстрогена у постменопаузальных женщин и вызывая прекращение менструаций после приема препарата. Современные препараты — это гозерелин (Noradex, Zoladex, Goserrlin) и лейпрорелин (Inhibiton). Схема «двойной дозы» представляет собой ежемесячную внутримышечную инъекцию Ноладекса с последующим приемом Ренинтекса и в основном используется у пациенток в пременопаузе с высоким риском и у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы. Основным побочным эффектом LHRH-a является синдром менопаузы, который характеризуется раздражительностью, приступами жара и холода, возбуждением и бессонницей. 3.4 Препараты прогестерона Основное действие препаратов прогестерона заключается в антагонизме эстрогена и противодействии влиянию эстрогена на молочные железы и эндометрий. Он подавляет секрецию пролактина передней долей гипофиза, что оказывает противораковое действие. Кроме того, прогестерон способствует синтезу белка и улучшает аппетит и показан пациентам на поздних стадиях, особенно со злокачественной жидкостью. Прогестерон более эффективен у постменопаузальных пациенток с положительными гормональными рецепторами, и чем дольше менопауза, тем лучше эффект. Прогестерон используется в качестве эндокринной терапии второй линии для тех, кто не прошел терапию триамцинолоном, с эффективностью 26%, в то время как эффективность триамцинолона после неудачи прогестерона составляет всего 0,5%. Наиболее часто используемыми препаратами являются мегестрол (меклизин, Элизиум, МА) и мепрогестерон (мамфестон, Бене, МПА). Принято считать, что мегестрол и мегестрол могут достичь такой же эффективности, как триамцинолон, в качестве эндокринной терапии, но из-за своих токсичных побочных эффектов они в основном используются в клинической практике для лечения прогрессирующего, рецидивирующего и метастатического рака молочной железы. 3.5 Эстроген Механизм действия эстрогена при лечении рака молочной железы заключается в ограничении роста раковых клеток путем изменения эндокринной среды организма. Эстроген обычно используется для лечения пациентов, находящихся в постменопаузе более 5 лет, и особенно эффективен для лечения пациентов, которые эффективно лечились с помощью депо-терапии, но у них произошел рецидив и ухудшение состояния. В настоящее время в клинической практике используется эстрогенный препарат — гексэстрол. Эстрогены имеют больше побочных эффектов, а некоторые из них также могут вызывать развитие опухолей, поэтому в настоящее время они используются реже. Андрогены подавляют гонадотропные гормоны гипофиза, тем самым подавляя фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон, которые в свою очередь вызывают атрофию ткани молочной железы. Андрогены эффективны при распространенном раке молочной железы, при этом их эффективность составляет от 20% до 31% при постменопаузальном раке молочной железы и 46% у рецептор-позитивных пациенток. Андрогенная терапия не ограничена возрастом и более эффективна при лечении костных метастазов, с эффективностью 30%. Средняя продолжительность выживания для тех, кто прошел эффективную андрогенную терапию, составляет от 18 до 20 месяцев, а для тех, кто прошел неэффективное лечение, — от 7 до 10 месяцев. К широко используемым андрогенным препаратам относится тестостерон пропионат, который вводится внутримышечно до развития мужской тенденции. Побочные эффекты — это в основном мужские симптомы, такие как утолщение голоса, появление бороды и т.д. Другие включают гиперкальциемию и задержку воды и натрия, что часто заставляет пациентов прекратить прием препарата. Эндокринная терапия является самым старым и одним из наиболее часто используемых методов лечения рака молочной железы, за исключением хирургического вмешательства. Эндокринная терапия имеет иной механизм действия, чем химиотерапия, и ее побочные эффекты менее тяжелые и более продолжительные, чем у химиотерапии, что обеспечивает пациентам лучшее качество жизни. Рак молочной железы — это гормонозависимая опухоль, регулируемая эстрогеном и прогестероном. Эндокринная терапия более эффективна в случаях с положительными рецепторами эстрогена или прогестерона и менее эффективна в случаях с отрицательными рецепторами ER и PR, поэтому эндокринная терапия обычно не рассматривается в случаях с отрицательными рецепторами гормонов. Аналогичным образом, если предыдущая эндокринная терапия была эффективна в отношении опухоли, но болезнь снова прогрессирует, все равно эффективнее перейти на другие эндокринные препараты. Выбор эндокринных препаратов основывается на возрасте пациента, локализации поражения, интервале между операцией и рецидивом и определении рецепторов, в дополнение к механизму действия различных препаратов и их побочным эффектам. При выборе эндокринной терапии можно руководствоваться следующими положениями: (1) В пременопаузе или постменопаузе триамцинолона ацетонид является препаратом первого выбора для эндокринной терапии, поскольку он экономичен и эффективен, а продолжительность его применения обычно составляет 5 лет; после 5 лет можно последовательно применять ингибиторы ароматазы еще в течение 2-5 лет для достижения лучших результатов, если пациентка находится в менопаузе. (2) Для постменопаузальных семей с хорошим финансовым положением рекомендуется отдавать предпочтение ингибиторам ароматазы и использовать их не менее 2-5 лет. (3) Для пременопаузальных пациенток с высоким риском, если позволяет финансовое положение, первым выбором является терапия «дабл де» (т.е. комбинация Norad и Renindezvous), которая более эффективна, чем триамцинолон. (4) Если во время применения триамцинолона или других эндокринных препаратов опухоль рецидивирует или метастазирует, или если заболевание прогрессирует, может быть использован другой вид эндокринной терапии. (5) Препараты на основе прогестинов используются в качестве препаратов второй линии, в основном при распространенном раке молочной железы и неудаче других эндокринных препаратов, особенно для больных с кахексией. (6) Эндокринная терапия обычно назначается последовательно после завершения лучевой и химиотерапии и обычно не сочетается с лучевой и химиотерапией. (7) В некоторых случаях рецидивирующего и метастатического рака молочной железы у пожилых людей может рассматриваться только эндокринная терапия.