Микоз фунгоидес (МФ) и синдром Сезари (СС) являются наиболее распространенными типами кутанекулярной Т-клеточной лимфомы (КТКЛ). На долю микоза фунгоидеса приходится 60% новых случаев кожной Т-клеточной лимфомы, в то время как на долю СС — только 5%. Синдром Сезари — это эритродермический лейкоз, вариант кожной Т-клеточной лимфомы, характеризующийся выраженной инвазией в кровь и увеличением лимфатических узлов. В обновленных классификациях кожных Т-клеточных лимфом EORTC и ВОЗ микоз фунгоидес — это опухоль, характеризующаяся инертной формой, в то время как СС характеризуется агрессивностью. Однако, согласно литературным данным, у некоторых пациентов с микозом фунгоидеса может произойти трансформация в большую Т-клеточную лимфому, диагностическим критерием которой является количество крупных клеток >25% при биопсии поражений МП. Было показано, что кожный микоз фунгоидес, злокачественное новообразование, возникающее в лимфоретикулярной ткани кожи, является кожной Т-клеточной лимфомой, происходящей из Т-клеток, особенно подмножества Т-хелперных клеток. Заболевание прогрессирует медленно и носит хронический и прогрессирующий характер, но на более поздних стадиях оно может вовлекать лимфатические узлы, костный мозг и внутренние органы и перерасти в системную лимфому. Чаще встречается у людей среднего и пожилого возраста, но может наблюдаться и у подростков, причем у мужчин встречается несколько чаще, чем у женщин, соотношение мужчин и женщин составляет 1,6-2,3:1. Этиология заболевания: Причина заболевания неизвестна. В развитии заболевания могут участвовать генетические, инфекционные и экологические факторы (химические вещества, такие как загрязнители воздуха, инсектициды, растворители, ингалянты, дезактиванты, дезинфицирующие средства; лекарства, такие как эпинефрин, транквилизаторы, тиазиды; определенные профессии, такие как нефтехимическая промышленность, текстильная промышленность, производство металла и машиностроение). В последние годы РНК-ретровирус, вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы человека (HT-LY), был идентифицирован и выделен из свежих и культивированных лимфоцитов некоторых пациентов с ТКЛ, а в сыворотках пациентов были обнаружены естественные антитела, что позволяет предположить, что заболевание связано с Заболевание связано с вирусной инфекцией. Патологическая картина: Заболевание обычно разделяют на 3 стадии в соответствии с гистологическими изменениями, происходящими на разных этапах прогрессирования: (i) неспецифическая стадия. (ii) Инфильтративная стадия. (iii) Стадия опухоли. I. Раннюю эритематозную стадию трудно диагностировать, и часто в верхней части дермы виден только неспецифический воспалительный инфильтрат, но даже на ранних стадиях часто наблюдается эпидермотрофизм, т.е. появление в эпидермисе рассеянных одиночных мононуклеарных клеток, отделенных от окружающих кератиноцитов прозрачной перегородкой или ореолом. Иногда можно увидеть несколько одиночных ядросодержащих клеток вместе, окруженных галоподобным промежутком, что свидетельствует о небольшом микроабсцессе пахитрии. Этот проэпидермальный феномен часто свидетельствует о раннем микозном фунгоиде и отличается от экзоцитоза, обычно наблюдаемого при приготовленном дерматите, тем, что при микозном фунгоиде обычно нет или почти нет губчатого отека. Во-вторых, стадия бляшки в большинстве случаев является диагностической. В верхней части дермы видна полоса плеоморфного клеточного инфильтрата, включающего нормальные лимфоциты, гистиоциты, эозинофилы, плазматические клетки и значительную долю микозного фунгоида (Т-клетки с темно окрашенными ядрами и неправильной формы). В нижней части дермы также видны точечные инфильтраты. Наличие проэпидермальных явлений и микроабсцессов pautrier в эпидермисе являются диагностическими признаками заболевания. Бляшечная стадия отличается от эритематозной наличием одиночных ядросодержащих клеток в эпидермисе, некоторые из которых являются клетками миксоидной гранулемы, и наличием рассеянных одиночных ядросодержащих клеток, захватывающих не только эпидермис, но и эпителий придатков, особенно волосяных фолликулов. На стадии опухоли можно наблюдать два гистологических проявления. У некоторых пациентов инфильтрат представляет собой плеоморфный инфильтрат в виде пятна, но в большинстве случаев инфильтрат состоит в основном из клеток mycosis fungoides, которые распространяются на подкожно-жировой слой; эпидермис может быть типично проэпидермальным или не вовлеченным, и даже может быть зона без инфильтрата в верхней части дермы. У других пациентов инфильтрат мономорфный, состоящий почти исключительно из опухолевых клеток про-эпидермиса. Два гистологических проявления перехода от проэпидермального к неэпидермальному могут наблюдаться у одного и того же пациента. Клинические проявления: В соответствии с изменениями на 3 различных стадиях развития болезни, клинически проявляются определенные признаки и симптомы: 1. Неспецифическая стадия: Продромальные симптомы этой стадии включают лихорадку, боль в суставах, зуд кожи, затем сыпь. Сыпь может распространяться по всему телу, но чаще всего на нижних конечностях, пояснице и шее. Поражения могут принимать различные формы, включая эритему, папулы, прыщи, пурпуру или волдыри, мохоподобные изменения с чешуйчатым шелушением на поверхности. Цвет кожи в местах поражения быстро темнеет до пурпурно-красного или пурпурно-коричневого цвета, и эта фаза может длиться от нескольких месяцев до десятилетий. 2. Инфильтративная фаза: Эта фаза развивается из неспецифической фазы или может начаться сразу после появления очагов поражения и характеризуется неравномерными инфильтративными пятнами на первоначальных очагах поражения или на нормальной по внешнему виду коже. Поверхность бляшек гладкая, но может быть неровной и темно-красного цвета. Бляшки могут исчезать сами по себе или заживать с пигментацией только после изъязвления, и могут сохраняться более 10 лет. 3. стадия опухоли: подкожные узелки постепенно или внезапно появляются на краю инфильтративной бляшки или на коже нормального вида, полушаровидные, дольчатые или неправильной формы, от 2 до 6 см в диаметре, серовато-белого или коричнево-красного цвета, редко изъязвляющиеся. Однако если они разрываются, то часто бывают болезненными и после заживления оставляют атрофические рубцы с гиперпигментацией. Системные симптомы включают истощение, усталость, потерю аппетита, генерализованные боли в мышцах и суставах и лихорадку. Диагностика: Эритематозная фаза поражения не является клинически или гистопатологически специфичной и часто трудно диагностируется; в случаях с особой морфологией и цветом, сильным зудом без явных царапин и тинеа, хроническим прогрессирующим течением, атипичными поражениями, трудно генерализуемыми с одним кожным заболеванием, и длительными трудностями в контроле при общем лечении, следует заподозрить заболевание и оперативно провести биопсию, при необходимости взяв серийные срезы или множественные и отдельные участки, для поиска Для постановки раннего диагноза следует использовать инфильтрацию эпидермиса мононуклеарными клетками (проэпидермальный феномен) без характерных гистопатологических проявлений губчатого отека. В бляшечной и неопластической стадиях диагноз может быть поставлен на основании поражений в сочетании с результатами гистопатологического исследования. Недавнее внедрение антител гибридомы против Т-клеточного антигена обеспечило надежную основу для классификации и дифференциации злокачественных лимфом. Было показано, что большинство Т-клеток (80-90%) в дермальных инфильтратах при микозе фунгоидеса — это Т-хелперы и только 20%-10% — Т-супрессорные клетки. Стадирование: Система стадирования TNM, разработанная кооперативной группой по микозному фунгоиду (MFCG), стала стандартом для стадирования и классификации пациентов с МП и СС. Недавно ISCL и EORTC рекомендовали пересмотреть эту систему стадирования на основании новых данных по иммуногистохимии, биологии и прогнозу МП и СС после публикации системы стадирования MFCG. В этой пересмотренной системе стадирования у пациентов должен быть четкий диагноз МФ/СС для всех различных стадий, определяемый как менее 10% инвазии поверхности кожи с бляшковидными или бляшкоподобными поражениями для Т1 и не менее 80% диффузной инвазии кожи с эритродермией для Т4. Для оценки стадирования проводится биопсия только клинически аномальных лимфатических узлов (≥1,5 см в диаметре). Инвазия внутренних органов, кроме кожи, лимфатических узлов или крови, должна быть подтверждена визуализацией. Существует 3 типа инвазии крови: B0 — отсутствие значительной инвазии крови (клетки Сезари ≤ 5%); B1 — низкая опухолевая нагрузка (Сезари > 5%, но не соответствует критериям B2); и B2 — высокая опухолевая нагрузка с клетками Сезари > 1000/мкл. Согласно обновленной системе стадирования, пациенты с III стадией далее делятся на две группы, IIIA и IIIB, чтобы различают степень инвазии крови (B0 и B1 соответственно). Лечение: На ранних стадиях основное внимание уделяется укреплению иммунитета пациента. Ранняя стадия основана на повышении иммунитета пациента, например, внутримышечные или внутрикожные инъекции интерферона и инъекции трансфер фактора. Возможно местное лечение азотным ипритом, облучение рентгеновским или электронным пучком и фотохимиотерапия; экстракорпоральная фотохимиотерапия (extracorporea1 photochemOtherapy) может быть использована при наличии возможности у пациентов с эритродермией. Прогрессирующее поражение (поражение лимфатических узлов, обширное поражение кожи и особенно висцеральное поражение) можно лечить с помощью химиотерапии, например, циклофосфамид, азотистый иприт фенилбутират и метотрексат являются широко используемыми цитотоксическими агентами, либо по отдельности, либо в комбинации, либо в сочетании с местным лечением азотистым ипритом или облучением электронным пучком или фотохимиотерапией для достижения лучших результатов. Ароматическая ретиноевая кислота может использоваться одновременно с лечением. Основными целевыми терапевтическими средствами являются ретиноиды, цельнотранс ретиноевая кислота (ATRA) и бексаротин (Таргретин). Другие новые целевые методы лечения включают ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC), алемтузумаб (анти-CD25 антитело, Campath) и денибулин. Одним из наиболее эффективных является ингибитор HDAC, вориностат, который был первым ингибитором HDAC, одобренным FDA для лечения кожно-инвазивной Т-клеточной лимфомы. Ретиноевая кислота [полностью транс ретиноевая кислота (ATRA) и изотретиноевая кислота (13-цис ретиноевая кислота)] уже много лет используется для лечения кожных лимфом. Бексаротен — это новый синтетический аналог ретиноевой кислоты, который избирательно связывается с субъединицами ретиноидного рецептора X (RXR) (RXRa, RXRb, RXRg), что обеспечивает селективную функцию и снижает клиническую токсичность; он подавляет рост линий гематопоэтических и плоскоклеточных злокачественных клеток; он вызывает запрограммированную смерть в некоторых линиях злокачественных клеток. Он подавляет рост трансплантатов плоскоклеточных опухолей человека. Бексаротен — это новый противораковый препарат, разработанный компанией Ligand Pharmaceuticals, Inc. и одобренный FDA в 2000 году для лечения кожной Т-клеточной лимфомы в США в виде перорального софтгеля и геля для местного применения. Однако он не включен в Фармакопею и не был импортирован в Китай. Согласно Схеме утверждения новых лекарств, он относится к классу 3.1 новых лекарств. В двух многоцентровых клинических исследованиях оценивался пероральный бексаротин для лечения рефрактерной или рецидивирующей ранней стадии и прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомы. При кожной Т-клеточной лимфоме на ранней стадии бексаротин хорошо переносился в дозе 300 мг/м2/сут и был эффективен у 54% пациентов; у пациентов с прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой, получавших бексаротин в дозе 300 мг/м2/сут, наблюдались 45% клинических показателей полной и частичной ремиссии; и 55% показателей ремиссии при дозах выше 300 мг/м2/сут, включая 13%. частота клинической полной ремиссии. Побочные эффекты обратимы и устранимы. Комбинации нескольких методов лечения могут обеспечить более высокую терапевтическую эффективность. Наиболее часто используемыми формами комбинированной терапии являются фототерапия в сочетании с интерфероном/системно применяемой ретиноевой кислотой, экстракорпоральная фотодиссеминированная терапия в сочетании с интерфероном или/и системно применяемой ретиноевой кислотой. Псорален в сочетании с ультрафиолетовым облучением волнами А и интерфероном альфа привел к общей частоте ремиссии 93% с медианой продолжительности ремиссии более 25 месяцев у пациентов со стадиями IB — IVB. В другом проспективном исследовании фазы III низкие дозы интерферона альфа и псоралена в сочетании с УФ-А облучением позволили добиться 84% полной ремиссии на ранних стадиях микоза фунгоидеса. Добавление псоралена к комбинации экстракорпоральной фотодиссеминированной терапии, интерферона и бексаротина с А-волновым УФ-облучением при микозе фунгоидеса привело к быстрой и стойкой ремиссии поражений. В долгосрочном последующем исследовании пациентов с распространенной и плохо прогнозируемой кожной лимфомой комбинированный метод лечения (экстракорпоральная фотодиссоциативная заместительная терапия в сочетании с интерфероном и/или системно применяемым винкристином) привел к более высокой частоте ремиссии по сравнению с лечением только ЭКП (84% против 75%). Медиана выживаемости была выше у пациентов, получавших комбинированную терапию (74 месяца против 66 месяцев). Комбинированная терапия хорошо переносилась. Бексаротин в сочетании с псораленом в комбинации с ультрафиолетовым облучением А-волной, экстракорпоральной фотовытесняющей терапией и/или интерфероном также позволил добиться более высоких показателей ремиссии у пациентов с прогрессирующим заболеванием. Комбинация системной терапии ретиноевой кислотой с биологическими модификаторами ответа также изучалась у пациентов с прогрессирующим заболеванием. Лечение каждой стадии рассматривается ниже: Лечение стадии IA Стадия IA — это локализованное поражение, и стратегия лечения — местная. Долгосрочный прогноз схож: общая частота ремиссии составляет от 70% до 80%, а среднее время до нормализации состояния кожи — от 6 до 8 месяцев. После прекращения лечения местный рецидив возникает более чем у 50% пациентов, но повторное лечение остается эффективным. Местное дермальное лечение азотным ипритом проводится путем разведения азотного иприта в мазевой основе или физрастворе один раз в день до исчезновения очагов поражения, причем у 20% ремиссия длится более 10 лет. Другие методы лечения включают терапию средневолновым ультрафиолетовым светом (UVB) и дополнительное ультрафиолетовое излучение (PUVA), которое является более проникающим, чем UVB, и подходит для лечения поражений, проникающих в более глубокие слои дермы. Стадия IB-IIA Лечение Стратегия лечения остается местной. Местная электронно-лучевая радиотерапия подходит для более глубоких поражений кожи и предпочтительнее, чем дополнительное УФО с А-волнами. Рекомендуемая общая доза локальной электронно-лучевой радиотерапии составляет 36 Гр, с перерывом в 1 неделю при дозах 18-20 Гр, при общей продолжительности курса >10 недель. Обычно кожа на макушке, промежности, подошве (нижней части стопы), инфрамаммарных складках или складках кожи живота недостаточно обработана и требует дополнительных 20 Гр локализованного электронного пучка 6 МэВ, при этом процент полной ремиссии составляет 80-90%. Комбинации азотного иприта + локальная электронно-лучевая радиотерапия, азотный иприт + псорален с А-волновым УФ-облучением, интерферон (ИФН) или ретиноиды обычно используются, если местная монотерапия неэффективна. Лечение стадии IIB основано на комбинированной терапии. Местная ЭБРТ + HN2 или ЭБРТ + ПУВА предпочтительна при наличии всего нескольких солидных опухолей; системная кожная ЭБРТ + HN2, ПУВА + ИФН или ПУВА + ретиноид предпочтительны при наличии обширных солидных опухолей. Частота полной ремиссии при микозе фунгоидеса стадии IIB с помощью системной ЭБРТ составляет от 45% до 75%. ПУВА + интерферон улучшают долгосрочную выживаемость при МП стадии IIB и увеличивают частоту полной ремиссии на 33% по сравнению с ПУВА. Лечение III стадии Лечение — низкодозированный псорален + низкодозированное длинноволновое УФ-облучение. Фотодиссоциация или фотохимиотерапия является первым методом лечения при индивидуальном эритропоэтическом МФ и синдроме Сезари, и может быть использована у всех пациентов без висцерального вовлечения или ограниченной лимфаденопатии с эффективностью 60%. Лечение IV стадии в основном представляет собой паллиативное лечение с применением радиотерапии или INF-alfa в сочетании с химиотерапией в обычных дозах. Несмотря на паллиативный характер лечения, его эффективность составляет до 80%, а продолжительность часто составляет менее 1 года. Химиотерапия одним агентом — метотрексат, этопозид, блеомицин, винкристин, флударабин и др. Комбинированные химиотерапевтические режимы доступны в виде режимов CHOP или CVP. Прогноз: Наиболее важные прогностические факторы выживаемости включают возраст пациента, степень и тип инвазии кожи, общее стадирование (Т-классификация), наличие внекожных поражений и инвазии периферической крови. Пациенты с ограниченной стадией бляшки/бляшки имели лучший прогноз, в то время как пациенты с опухолевой стадией или эритродермической инфильтрацией имели худший прогноз, а пациенты с внекожными поражениями имели еще худший прогноз. В ретроспективном исследовании, включавшем 525 пациентов с фунгоидным микозом и СС, 5-летняя OS была значительно выше у пациентов в возрасте <57 лет, чем у пациентов в возрасте ≥57 лет (80% против 56%). Риск прогрессирования заболевания, развития внекожных поражений или смерти от микоза фунгоидеса был связан с первоначальным стадированием.