Узлы щитовидной железы являются распространенным клиническим состоянием. В 1996 году Американская тиреоидная ассоциация (АТА) опубликовала рекомендации по лечению узлов щитовидной железы и рака щитовидной железы, а за последнее десятилетие появилось гораздо больше новых данных о диагностике и лечении узлов щитовидной железы и дифференцированного рака щитовидной железы. В ответ на это АТА назначила рабочую группу для анализа существующих стратегий клинического лечения этих двух заболеваний и разработки новой версии клинических рекомендаций, основанных на принципах доказательной медицины.
Узлы щитовидной железы
Узел щитовидной железы — это изолированное, пальпируемое поражение в щитовидной железе, которое можно отличить от окружающей ткани щитовидной железы с помощью ультразвука. Некоторые пальпируемые поражения не имеют соответствующих аномалий визуализации, в то время как другие непальпируемые узлы щитовидной железы легко обнаруживаются при ультразвуковом исследовании или других видах визуализации, позволяющих выявить анатомические структуры. Непальпируемые узлы имеют такую же вероятность быть злокачественными, как и пальпируемые узлы такого же размера. Как правило, следует оценивать только узлы диаметром >1 см, так как эти узлы могут быть злокачественными. Уровень тиреотропного стимулирующего гормона (ТСГ) в сыворотке крови следует проверять при подозрительных результатах УЗИ, или если у пациента есть история облучения головы и шеи, или положительная семейная история рака щитовидной железы, также в ответ на диаметр 1 см.
Если уровень ТТГ низкий, необходимо провести радионуклидное сканирование щитовидной железы, чтобы определить, является ли узел функциональным, изофункциональным («теплые узлы») или нефункциональным. Функциональные узелки редко бывают злокачественными, поэтому цитологическая оценка таких узелков не требуется. Если сывороточный ТТГ не подавлен, следует провести диагностическое УЗИ щитовидной железы, которое поможет уточнить: действительно ли имеется узел, соответствующий пальпируемому поражению, составляет ли кистозная часть узла >50%, и расположен ли узел на задней стороне щитовидной железы. Последние два условия могут снизить точность тонкоигольной аспирационной биопсии (FNA). ФНК рекомендуется даже при повышенном уровне ТТГ, поскольку частота злокачественных новообразований в нормальной ткани щитовидной железы аналогична частоте образования узлов в ткани, вовлеченной в тиреоидит Хашимото.
Уровень тиреоглобулина в сыворотке крови повышен при большинстве заболеваний щитовидной железы, и этот показатель не является ни чувствительным, ни специфичным для рака щитовидной железы. Сывороточный кальцитонин является значимым показателем, и рутинное тестирование сывороточного кальцитонина может улучшить общую выживаемость в этой группе пациентов за счет раннего выявления гиперплазии паращитовидных клеток и медуллярной карциномы щитовидной железы. Сывороточный кальцитонин >100 пг/мл в отсутствие стимуляции предполагает возможность медуллярного рака щитовидной железы.
FNA является наиболее точным и экономически эффективным методом оценки узлов щитовидной железы. Традиционно результаты биопсии FNA делятся на четыре категории: безрезультатные, злокачественные, неопределенные (или подозрительные на новые организмы) и доброкачественные. Неопределенный означает, что биопсия не соответствует имеющимся специфическим диагностическим критериям, и в этом случае требуется повторная биопсия под ультразвуковым наведением. Некоторые кистозные узелки, которые остаются недиагностированными на основании цитологических данных при повторных биопсиях, скорее всего, будут диагностированы как злокачественные во время операции.
Риск развития злокачественной опухоли при множественных узлах щитовидной железы такой же, как и при изолированных узлах. Для определения морфологии множественных узлов следует провести ультразвуковое исследование. Если биопсия только «доминирующего» узла или самого крупного узла проводится путем аспирации иглой, рак щитовидной железы может быть пропущен. Если УЗИ показывает солидный узелок с микрокальцификатами, гипоэхогенностью и обильным кровоснабжением между узелками, это может говорить о том, что узелок злокачественный. Даже если узел щитовидной железы диагностирован как доброкачественный, пациенты нуждаются в наблюдении, поскольку частота ложноотрицательных результатов ФНА может достигать 5%, и это небольшая, но не пренебрежимо малая группа пациентов. Доброкачественные узелки становятся меньше в диаметре, а злокачественные увеличиваются в размерах, хотя и медленно. Сам по себе рост узелков не является признаком злокачественности, но является показанием для повторной биопсии.
Начальное лечение дифференцированного рака щитовидной железы
Кардинальное лечение дифференцированного рака щитовидной железы направлено на
1. удаление первичного очага опухоли, пораженной ткани, распространившейся за пределы оболочки щитовидной железы, и вовлеченных шейных лимфатических узлов
2. снизить уровень инвалидности, связанной с лечением и болезнью.
3.Для обеспечения точного стадирования опухоли.
4. облегчить проведение радиотерапии I131 в соответствующее время после операции.
5. Помочь врачу точно контролировать рецидив заболевания в долгосрочной перспективе после операции.
6. способствовать минимизации риска рецидива и метастазирования опухоли.
Стандартное патологоанатомическое исследование показывает, что от 20% до 50% пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (особенно папиллярной карциномой) имеют поражение шейных лимфатических узлов, даже если первичная опухоль небольшая или ограничена щитовидной железой. Послеоперационное УЗИ позволяет обнаружить подозрительные лимфатические узлы на шее у 20-31% пациентов, в результате чего план хирургического вмешательства может быть изменен. Точное стадирование опухоли необходимо как для определения прогноза, так и для направления лечения, однако, в отличие от других опухолей, наличие метастазов не означает, что первичный очаг дифференцированного рака щитовидной железы не может быть удален. Метастазы чувствительны к радиотерапии I131, поэтому даже при наличии метастазов первичная опухоль щитовидной железы и все окружающие ткани, которые могут быть вовлечены в процесс, должны быть удалены во время первичного лечения.
Варианты хирургического лечения рака щитовидной железы включают лобэктомию, субтотальную тиреоидэктомию [удаление большей части видимой ткани щитовидной железы с небольшим количеством ткани (около 1 г) вокруг области, где возвратный гортанный нерв входит в крикотиреоидную мышцу] и тотальную тиреоидэктомию (удаление всей видимой ткани щитовидной железы). Субтотальная тиреоидэктомия с сохранением задней ткани щитовидной железы (>1 г) на стороне поражения не подходит для лечения рака щитовидной железы.
Субтотальная или тотальная тиреоидэктомия рекомендуется, если
(i) опухоль имеет диаметр >1 см;
(ii) наличие узла щитовидной железы, контралатерального опухоли;
(iii) местные или дистальные метастазы;
④Пациенты с историей радиотерапии головы и шеи;
⑤ История дифференцированного рака щитовидной железы у родственника первой степени родства пациента. У пожилых пациентов (>45 лет) частота рецидивов выше, поэтому им также рекомендуется вышеуказанная процедура.
Местные метастазы в лимфатических узлах присутствуют на момент постановки диагноза у 20-90% пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы и в меньшей степени у пациентов с другими типами опухолей. Двустороннее иссечение центрального (зона VI) лимфатического узла может улучшить выживаемость и снизить частоту рецидивов в лимфатических узлах. Тотальная тиреоидэктомия должна быть выполнена, если доля щитовидной железы удаляется из-за невозможности подтверждения диагноза или если недиагностическая биопсия подтверждает злокачественное поражение. Тотальная тиреоидэктомия должна быть выполнена у пациентов с множественным раком щитовидной железы для обеспечения полного удаления поражения и подготовки к радиотерапии I131.
Американский объединенный комитет по раку (AJCC)/Международный союз против рака (UICC) TNM стадирование
Послеоперационное стадирование рака щитовидной железы может быть использовано для.
① Определить индивидуальный прогноз пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы;
(ii) направлять послеоперационную адъювантную терапию, включая радиотерапию I131 и терапию, подавляющую TSH, для снижения рецидивов и смертности у пациентов;
(iii) Определить сроки и частоту последующих визитов и обеспечить более интенсивное наблюдение за пациентами с высоким риском;
(iv) помочь пациентам лучше общаться со своими врачами.
Система классификации AJCC/UICC, основанная на параметрах TNM, применима ко всем типам опухолей, включая рак щитовидной железы, поскольку она обеспечивает эффективный и удобный способ описания степени распространения опухоли. Эта схема классификации также учитывает ряд предикторов исхода, наиболее значимыми из которых являются наличие отдаленных метастазов, возраст пациента и степень распространения опухоли.
Долгосрочное наблюдение за дифференцированным раком щитовидной железы
Целью долгосрочного наблюдения за пациентами с дифференцированным раком щитовидной железы является тщательный мониторинг пациентов на предмет возможного рецидива, чтобы рецидивирующие поражения могли быть обнаружены на ранней стадии, а раннее выявление рецидива могло помочь в эффективном лечении пациентов. Содержание последующего наблюдения варьируется в зависимости от стойкости поражения или риска рецидива. Стадирование TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC)/Международного союза против рака (UICC) предсказывает риск смерти, но не риск рецидива опухоли.
Для оценки прогноза и определения вариантов лечения пациентов классифицируют на 3 уровня в зависимости от риска рецидива.
Пациенты низкого риска: отсутствие местных или отдаленных метастазов после первичного хирургического лечения и удаления остаточной болезни, вся визуально видимая опухоль удалена, опухоль не инвазировала местные ткани и нет высокоинвазивных патологических проявлений или инвазивных сосудов. Если используется I131, то во время радиойодного сканирования всего тела (RxWBS) после первоначальной операции поглощение I131 за пределами щитовидной железы отсутствует.
Пациенты с промежуточным риском: инвазия опухоли в мягкие ткани паращитовидной железы, видимая невооруженным глазом во время первичной операции, или опухоль с инвазивной патологией или инвазией кровеносных сосудов.
Пациенты с высоким риском: инвазия опухоли в периферические ткани, видимая невооруженным глазом во время первичной операции, неполное иссечение опухоли, отдаленные метастазы или поглощение йода вне ложа щитовидной железы при сканировании I131 после удаления остаточных поражений щитовидной железы.
Пациенты, перенесшие тотальную или почти тотальную тиреоидэктомию, считаются свободными от заболевания при наличии всех следующих условий: отсутствие клинических признаков опухоли, отсутствие визуализационных признаков опухоли (отсутствие поглощения йода за пределами ложа щитовидной железы при послеоперационном сканировании всего тела, недавних диагностических сканированиях и УЗИ шеи), и при отсутствии мешающих антител отсутствие поглощения йода при подавлении и стимуляции ТТГ. Обнаружен тиреоглобулин (ТГ).
Измерение уровня ТГ в сыворотке крови является важным методом мониторинга остаточных или метастатических поражений и обладает высокой чувствительностью и специфичностью в отношении рака щитовидной железы, особенно после тотальной тиреоидэктомии и удаления остаточных поражений. Тест наиболее чувствителен после прекращения приема тиреоидных гормонов или стимуляции рекомбинантным человеческим тиреотропным гормоном (rhTSH). Небольшое количество остаточной опухоли не может быть обнаружено при исследовании ТГ во время подавления секреции ТСГ тиреотропным гормоном.
Диагностическая RxWBS является наиболее полезным методом наблюдения, когда после лечения не остается нормальной ткани щитовидной железы или остается лишь небольшое ее количество. После лечения радиоактивным йодом чувствительность RxWBS снижается, поэтому пациентам низкого риска без клинических остаточных опухолевых очагов, с необнаруженным ТГ при супрессии тироксина и отрицательным УЗИ шеи не требуется RxWBS. УЗИ шеи — высокочувствительный метод выявления метастазов шеи у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Иногда метастазы могут быть обнаружены при ультразвуковом исследовании шеи еще до выявления ТГ в сыворотке крови в ответ на стимуляцию ТТГ.
Эффективность супрессивной терапии тиреотропином в настоящее время является спорной. Некоторые исследования показали, что терапия с подавлением тиреоидных гормонов снижает частоту крупных клинических неблагоприятных событий во время длительного наблюдения у пациентов с раком щитовидной железы, однако оптимальная степень подавления щитовидной железы левотироксином (LT4) неизвестна. Устойчивое подавление СТГ (≤0,05 мМЕ/л) привело к более длительной безрецидивной выживаемости по сравнению с более высокими уровнями СТГ (≥1 мМЕ/л). При многофакторном анализе степень подавления TSH была независимым предиктором рецидива опухоли. В другом крупном исследовании, напротив, было показано, что стадия заболевания, возраст пациента и статус лечения I131 были независимыми предикторами прогноза заболевания, а степень подавления СТГ — нет.
Если во время наблюдения обнаруживаются метастазы, терапия I131 обычно не помогает. При опухолях, инвазирующих верхние дыхательные пути и верхние отделы желудочно-кишечного тракта, рекомендуется хирургическое лечение плюс адъювантная терапия [I131 и/или лучевая терапия (EBRT)]. Исход для пациента определяется тем, можно ли полностью удалить опухолевый очаг и сохранить связанные с ним физиологические функции, а также тем, можно ли удалить опухоль из поверхностно инвазированной трахеи или пищевода. Если опухоль вторглась в более глубокие ткани трахеи (например, непосредственно в просвет), требуется трахелэктомия или фарингоэзофагэктомия. Менее инвазивное лечение показано пациентам, которых невозможно вылечить. Использование трахеального стента или трахеотомии для таких пациентов может улучшить качество их жизни. Для пациентов с симптомами асфиксии или кровохарканья лазерное лечение может быть проведено до радикальной операции или паллиативного лечения.
Хотя терапия I131 эффективна у многих пациентов, оптимальная доза не определена.
Существует три метода обработки I131.
① Эмпирическое лечение фиксированной дозой ;
(ii) определение лечебной дозы по радиационной толерантности крови и тела и верхней границы радиационной толерантности для конкретного объема опухоли;
(iii) для пациентов с отдаленными метастазами или другими особыми обстоятельствами (например, почечной недостаточностью), или для пациентов, которым требуется стимуляция РТШ, следует использовать титрование дозы. Исследования по сравнению регрессии после применения этих методов не проводились. Использование радиоактивного йода в лечении рака щитовидной железы становится все более распространенным, и практикующие врачи должны лучше понимать долгосрочные риски его применения, такие как влияние терапии на слюнные железы и ее долгосрочное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин с излечимым раком щитовидной железы, а также риск вторичных заболеваний, таких как опухоли околощитовидных желез, опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли мочевого пузыря и рак толстой кишки после лечения.
Вместо подавления метастазов применение rhTSH может ускорить рост метастазов опухоли. Не нарушая поглощения йода, литий ингибирует высвобождение йода из щитовидной железы и поэтому может способствовать удержанию I131 в нормальной ткани щитовидной железы и опухолевых клетках. Одно из исследований показало, что литий увеличивает среднюю дозу облучения I131, накапливающегося в метастазах опухоли, в 2 раза, тогда как изначально эти опухоли выделяли йод с большей скоростью.
Если ТГ обнаруживается без стимуляции или если ТГ >2 нг/мл при стимуляции, следует провести визуализацию шеи и грудной клетки, например, УЗИ шеи и тонкую (5-7 мм) спиральную компьютерную томографию грудной клетки, для поиска метастазов опухоли. Хотя внутривенный йод может помочь отличить метастазы от опухолей, усиленного сканирования с йодом следует избегать, если терапия радиоактивным йодом планируется в течение нескольких месяцев после обследования. Если результаты сканирования отрицательные, хирургическое лечение может вылечить заболевание, но эмпирическая радиойодтерапия (100-200 мКи) также должна быть рассмотрена после операции.
Существует мало исследований химиотерапии для пациентов с распространенным йод-резистентным дифференцированным раком щитовидной железы. Доксорубицин в умеренных дозах (60-75 мг/м2 каждые 3 недели) эффективен (в основном частично эффективен или стабилизирует) более чем у 40% пациентов, но продолжительность его действия не определена.
Outlook
Хирургия и терапия радиоактивным йодом, описанные в настоящем руководстве, позволяют вылечить большинство пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, но есть небольшое количество пациентов, чьи опухоли быстро растут, дают обширные метастазы и даже представляют угрозу для жизни, и для которых может быть показано экспериментальное лечение. Современное понимание молекулярного и цитологического патогенеза рака щитовидной железы привело к клинической оценке различных целевых методов лечения, включая ингибирование онкогенов, регуляцию роста или апоптоза, ингибирование ангиогенеза, иммуномодуляцию и генную терапию.