Арисепт таблетки покрытые пленочной оболочкой Арисепт
1.Свойства
Химическое название донепезила — (±)-2,3-бисгидрокси-5,6-биметокси-2-{[1-(фенилметил)-4-кваридинил]метил}-1H-инден-1-он гидрохлорид. Молекулярная формула — C24H29NO3Cl. Молекулярная масса — 415,96. Неактивными ингредиентами препарата являются моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и стеарат магния.
2.Фармакологические эффекты
Фармакодинамика Донепезила гидрохлорид является специфическим и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, фермента, который существует в основном в головном мозге. Ингибирующее действие донепезила гидрохлорида на ацетилхолинэстеразу в экспериментах in vitro в 1252 раза сильнее, чем на бутирилхолинэстеразу, которая существует в основном вне центральной нервной системы. В клинических испытаниях у пациентов с деменцией типа Альцгеймера, получавших 5 мг или 10 мг этого препарата перорально один раз в день, ингибирование активности ацетилхолинэстеразы (мембрана эритроцитов) в устойчивом состоянии составило 63,6% и 77,3% соответственно.
Ингибирование активности ацетилхолинэстеразы эритроцитов (AChE) донепезилом гидрохлоридом было связано с изменениями в шкале ADAS-cog, чувствительной шкале, которая исследует определенные аспекты когнитивной функции. Потенциал донепезила гидрохлорида в изменении первичных невропатологических процессов заболевания не изучался.
3. Информация о доклинической безопасности
Интенсивные испытания на животных показали, что препарат оказывает мало эффектов, кроме фармакологического эффекта холинергического нейровозбуждения. Тератогенных эффектов донепезила гидрохлорида не наблюдалось в бактериальных анализах ревертантных мутаций Эймса или в анализах мутаций форвард-лимфомы in vitro у мышей. Некоторые тератогенные эффекты наблюдались в экспериментах in vitro, но только при концентрациях, которые были значительно токсичны для клеток, и при концентрациях, превышающих в 3000 раз устойчивую концентрацию у пациентов в клинических испытаниях. В модели микроядер in vivo у мышей донепезил гидрохлорид не оказывал тератогенного действия. В долгосрочных исследованиях канцерогенности на крысах и кроликах не было обнаружено доказательств канцерогенного потенциала. Донепезил гидрохлорид не оказывал влияния на репродуктивную функцию крыс и не был тератогенным у крыс и кроликов, но оказывал незначительное влияние на раннее выживание мертворожденных и помета при введении беременным крысам в дозе, в 50 раз превышающей человеческую.
4.Фармакокинетика
Фармакокинетика Абсорбция: пиковая концентрация в плазме достигается через 3-4 часа после перорального приема, концентрация в плазме и площадь под кривой пропорциональны дозе. Период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому многократный ежедневный прием одной дозы приводит к медленному достижению стабильного состояния. Устойчивое состояние достигается в течение 3 недель после начала лечения, после чего концентрация донепезила гидрохлорида в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность минимально изменяются в течение дня. Диета не влияет на всасывание донепезила гидрохлорида.
Распределение: Приблизительно 95% донепезила гидрохлорида связывается с белками плазмы крови человека. Связывание с белками плазмы активного метаболита, 6-O-десметил донепезила, неизвестно. Распределение донепезила гидрохлорида в различных тканях четко не изучено. Однако в радиологическом исследовании баланса массы, проведенном на здоровых взрослых добровольцах-мужчинах, 28% маркера оставались невосстановленными через 240 часов после приема однократной дозы донепезила гидрохлорида, меченного 14C, что указывает на то, что донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты присутствовали в организме более 10 дней.
Метаболизм/выведение : Донепезил гидрохлорид выводится с мочой в виде прототипа или метаболизируется системой цитохрома P450 до различных метаболитов, некоторые из которых не были идентифицированы. После однократного приема 14C-меченого донепезила гидрохлорида 5 мг радиоактивность плазмы (выраженная в процентах от принятой дозы) была преимущественно прототипом донепезила гидрохлорида (30%), 6-O-десметил донепезил (11%, единственный метаболит со сходной активностью с гидрохлоридом донепезила), денепезил-цис-N-оксид (9%), 5-O-десметил донепезил (7%) и глюкуронидный конъюгат 5-O-десметил донепезила (3%). Примерно 57% общей радиоактивности было выделено с мочой (17% — неконвертированный донепезил) и 14,5% — с калом, что указывает на биотрансформацию и выведение с мочой как основные пути элиминации. Нет доказательств печеночно-кишечной циркуляции донепезила гидрохлорида и/или его метаболитов. Концентрация донепезила в плазме снижается с периодом полувыведения 70 часов. Влияние пола, расы и стажа курения на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови не было клинически значимым. Фармакокинетика донепезила не была официально изучена у здоровых пожилых людей или пациентов с болезнью Альцгеймера; однако средние концентрации в плазме крови у пациентов были аналогичны значениям у молодых здоровых добровольцев.
5. Показания к применению
Лечение легких или умеренных симптомов деменции типа Альцгеймера.
6. Дозировка
Взрослые/пожилые: Начальный курс лечения — 5 мг/день перорально один раз в день перед сном. 5 мг/день следует принимать в течение как минимум 1 месяца для оценки раннего клинического ответа и достижения стабильных концентраций донепезила гидрохлорида в крови. После 1 месяца лечения 5 мг/сут и клинической оценки доза может быть увеличена до 10 мг/сут один раз в день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг; дозы, превышающие 10 мг в день, не проходили клинических испытаний. После прекращения терапии эффективность препарата постепенно снижается без восстановления после прекращения терапии.
Люди с нарушением функции почек и печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени: Элиминация донепезила гидрохлорида не нарушается, поэтому у таких пациентов можно использовать аналогичный режим дозирования.
Дети: Данный препарат не рекомендуется для применения у детей.
7. Побочные реакции
Наиболее распространенными побочными реакциями (частота возникновения ≥ (больше или равна) 5% и в два раза выше, чем в группе плацебо) были диарея, мышечные судороги, недомогание, тошнота, рвота и бессонница. Другими распространенными побочными реакциями (частота возникновения ≥ (больше или равна) 5% и ≥ (больше или равна) группе плацебо) были головная боль, боль, случайная травма, обычная простуда, расстройства органов брюшной полости и головокружение. Также сообщалось о синкопе, брадикардии и, в редких случаях, синоатриальной блокаде, атриовентрикулярной блокаде и эпилепсии.
О дегенерации функции печени, включая гепатит, практически не сообщалось. В случае необъяснимой печеночной дегенерации следует прекратить прием препарата. Сообщалось о психических нарушениях, включая галлюцинации, раздражительность и агрессивное поведение. Они разрешались снижением дозы или прекращением лечения. Также сообщалось об анорексии, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки и желудочно-кишечных кровотечениях. Может наблюдаться незначительное повышение концентрации креатинкиназы в крови.
8. Противопоказания
Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к донепезила гидрохлориду, производным пиперидина или вспомогательным веществам в составе препарата. Противопоказан беременным женщинам.
9. Меры предосторожности
Лечение данным препаратом должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт диагностики и лечения деменции типа Альцгеймера. Диагноз ставится по принятым критериям, и лечение донепезилом следует начинать только в том случае, если у пациента есть надежная сиделка и за ним можно регулярно наблюдать. Лечение можно продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента. Ответ на донепезил невозможно предсказать для каждого пациента. Он не наблюдается в полной мере у пациентов с тяжелой деменцией типа Альцгеймера, другими типами деменции или другими видами нарушения памяти (например, возрастным когнитивным ухудшением).
Анестезия Данный препарат является ингибитором холинэстеразы и может усиливать расслабляющее мышцы действие препаратов типа сукцинилхолина во время анестезии.
Сердечно-сосудистая система Ингибиторы холинэстеразы могут оказывать вагалоподобное влияние на частоту сердечных сокращений (например, брадикардия) вследствие их фармакологического действия, поэтому особое внимание следует уделять пациентам с синдромом больного синуса или другими нарушениями суправентрикулярной проводимости сердца. Сообщалось о синкопе и судорогах. Особое внимание следует уделять пациентам с блокадой сердца или длительными синусовыми промежутками.
Пищеварительная система Пациенты с повышенным риском развития язвенной болезни, например, с язвенной болезнью в анамнезе или в сочетании с НПВС, должны находиться под наблюдением для выявления симптомов. Однако в клинических исследованиях этого препарата не было отмечено увеличения частоты пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с плацебо.
Мочеполовая система Холиномиметические препараты могут вызывать нарушение дренажа мочевого пузыря, однако в клинических исследованиях данного препарата этот эффект не наблюдался.
Неврологическая система Холиномиметические эффекты могут вызывать судорожные припадки, но судороги также могут быть проявлением болезни Альцгеймера.
Ингибиторы холинэстеразы следует применять с осторожностью у пациентов с историей астмы или обструктивной болезни легких из-за их холинергических эффектов. При приеме данного препарата следует избегать применения других ингибиторов ацетилхолинэстеразы, агонистов или антагонистов холинергической системы.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами Деменция альцгеймеровского типа сама по себе может влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать слабость, головокружение и мышечные спазмы, в основном при начале приема препарата или увеличении его дозы. Способность пациента продолжать водить машину и работать со сложными механизмами должна определяться его состоянием.
Беременные и кормящие женщины
В тератогенных экспериментах, проведенных на беременных крысах при дозе, примерно в 80 раз превышающей человеческую, и на кроликах при дозе, в 50 раз превышающей человеческую, тератогенность не была обнаружена. Однако в экспериментах на беременных крысах при дозе, в 50 раз превышающей человеческую, наблюдалось незначительное увеличение мертворождений при введении препарата с 17-го дня беременности до 20-го послеродового дня. Наблюдалось незначительное снижение выживаемости помета на 4 день после родов, но никаких аномальных эффектов не наблюдалось при следующей более низкой дозе, примерно в 15 раз превышающей человеческую. Донепезил не следует применять во время беременности. Неизвестно, выделяется ли донепезил гидрохлорид через женское молоко, и он не тестировался у кормящих женщин. Поэтому женщинам, принимающим донепезил, не следует кормить грудью.
Лекарственное взаимодействие
Клинический опыт применения донепезила в настоящее время ограничен, и из-за этого не все возможные взаимодействия могут быть документированы, поэтому могут возникнуть новые, неизвестные взаимодействия с донепезилом.
Ни донепезила гидрохлорид и/или любой из его метаболитов не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Одновременный прием дигоксина или циметидина не повлиял на метаболизм донепезила гидрохлорида.
Исследования in vitro in vivo показали, что изофермент 3A4 системы цитохрома P450 и изофермент 2D6, который участвует в метаболизме донепезила минимально. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин, ингибиторы CYP3A4 и 2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Таким образом, эти препараты и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, способны ингибировать метаболизм донепезила. В исследованиях, проведенных на здоровых добровольцах, кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила примерно на 30%. Индукторы ферментов, такие как рифампин, фенитоин натрия, карбамазепин и алкоголь, могут снижать концентрацию донепезила. Поскольку степень ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, комбинацию подобных препаратов следует применять с большой осторожностью.
Донепезил гидрохлорид имеет потенциал взаимодействия с антихолинергическими препаратами, а также синергический эффект с сопутствующими терапевтическими средствами, такими как сукцинилхолин, другие нервно-мышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы (которые влияют на проводимость миокарда).
10.Передозировка препарата
ЛД50 однократной пероральной дозы донепезила гидрохлорида у мышей и крыс составила 45 и 32 мг/кг, что в 225 и 160 раз превышает рекомендуемую максимальную дозу для человека 10 мг/день, соответственно. Связанные с дозой признаки холинергического возбуждения, наблюдаемые у животных, включают снижение спонтанных движений, позу лежа, ковыляющую походку, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, сужение зрачков, тремор мышечных пучков и снижение температуры поверхности тела.
Передозировка ингибиторами холинэстеразы может вызвать холинергический криз, проявляющийся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, потливостью, брадикардией, гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами, а также, возможно, прогрессирующей мышечной слабостью, что может привести к летальному исходу при вовлечении дыхательных мышц.
Лечение пациентов с передозировкой должно проводиться с помощью общей поддерживающей терапии и введения антихолинергических препаратов третичного амина, таких как атропин, в качестве антидота. Атропина сульфат рекомендуется вводить внутривенно, в зависимости от реакции, причем первые дозы 1 мг и 2 мг вводятся внутривенно, а затем дозировка зависит от клинической картины. Сообщалось об атипичной реакции артериального давления и частоты сердечных сокращений в сочетании с другими холиномиметиками, такими как гликопирролат, антихолинергический препарат четвертичного амина. Неясно, может ли донепезил гидрохлорид и/или его метаболиты очищаться при диализе (гемодиализе, перитонеальном диализе или гемофильтрации).
11. Срок хранения/сроки годности
Препарат должен храниться при комнатной температуре ниже 30°C и действителен в течение 3 лет.
Номер одобрения: Государственная регистрация лекарственных средств J20040020
12.Производитель.
Eisai (China) Pharmaceutical Co.
Тип рецепта: Данный продукт является рецептурным препаратом!