Состояние подмышечных лимфатических узлов является наиболее важным прогностическим фактором для пациентов с ранним инвазивным раком молочной железы и определяет необходимость системной терапии и лучевой терапии. Долгосрочное наблюдение за результатами исследования NSABP B-32 показало, что дальнейшее иссечение подмышечных лимфатических узлов не улучшает выживаемость у пациентов с отрицательной биопсией передних лимфатических узлов. В этой группе пациентов стандартом лечения стало избегание иссечения подмышечных лимфатических узлов. Биопсия подмышечного лимфатического узла, которая уменьшает многие осложнения, связанные с иссечением подмышечного лимфатического узла, и улучшает качество жизни пациента, имеет тенденцию постепенно заменять рутинное иссечение подмышечного лимфатического узла в оценке состояния подмышечного лимфатического узла по мере развития технологий.
I. Количество переднешейных лимфатических узлов и методы и способы, используемые для их обнаружения
Было установлено, что частота ложноотрицательных результатов в подмышечной впадине высока, когда при биопсии удаляется только 1 передний лимфатический узел, и 98-99% метастазов в подмышечных лимфатических узлах могут быть обнаружены при получении 3-4 лимфатических узлов, тогда как получение более 5 лимфатических узлов не приводит к дальнейшему снижению частоты ложноотрицательных результатов, но увеличивает риск хирургических осложнений. Поэтому идеальное количество биопсий — 3-4.
В настоящее время признано, что совместное применение метода нуклидного трассирования и метода синего красителя превосходит любой из них в отдельности. Большинство исследований пришли к выводу, что первый метод более эффективен, чем второй, когда применяется для обнаружения передних лимфатических узлов. Для того чтобы обеспечить визуализацию дозорных лимфатических узлов за короткое время и в течение достаточно длительного времени для облегчения обнаружения, идеальный размер коллоидных частиц нуклидов составляет 100C200 нм.
Общепризнано, что сочетание поверхностного (подкожного, субареолярного или периареолярного) введения синего красителя и глубокого (периневрального) введения нуклидного трассера может быть лучшим методом для биопсии дозорного лимфатического узла. Первый метод прост и легок в выполнении, имеет высокий процент обнаружения дозорных лимфатических узлов и менее интрузивен для лимфографии, особенно при расположении опухоли в верхнем наружном квадранте, в то время как второй имеет особую ценность для визуализации лимфатических узлов вне подмышечной впадины, включая внутренние грудные лимфатические узлы.
Показания к биопсии сентинельного лимфатического узла
1. положительное клиническое физическое обследование
В первые годы практики биопсии подмышечных лимфатических узлов клинически пальпируемое увеличение подмышечных лимфатических узлов считалось нецелесообразным для дальнейшей биопсии подмышечных лимфатических узлов. Однако, начиная с руководства NCCN 2010 года, это больше не считается противопоказанием. Это связано с тем, что частота несоответствия между пальпируемыми при клиническом осмотре лимфатическими узлами и положительными результатами патологического исследования может достигать 41% [5]. Оценка клинического физического обследования не должна использоваться в качестве критерия пригодности для биопсии сентинельного лимфатического узла. Не следует легко отказываться от возможности проведения биопсии подмышечного лимфатического узла, если цитология с визуализацией или гистологическая пункция не подтверждают наличие метастазов в подмышечных лимфатических узлах.
2. после предоперационной неоадъювантной химиотерапии
При местнораспространенном раке молочной железы неоадъювантная химиотерапия все чаще используется при операбельном раке молочной железы для уменьшения стадии опухоли и снижения количества положительных подмышечных лимфатических узлов. Исследования показали, что химиотерапия может перевести почти треть пациентов с положительных на отрицательные подмышечные лимфатические узлы. Подходят ли пациенты с непальпируемыми подмышечными лимфатическими узлами после химиотерапии для биопсии передних лимфатических узлов? Существуют опасения, что химиотерапия может изменить дренаж подмышечных лимфатических узлов, что приведет к снижению частоты обнаружения передних лимфатических узлов и увеличению частоты ложноотрицательных результатов. Действительно, установлено, что положительный статус подмышечных лимфатических узлов до химиотерапии является основным фактором точности биопсии сентинельного лимфатического узла, однако реакция опухоли на химиотерапию не коррелирует с частотой ложноотрицательных результатов биопсии сентинельного лимфатического узла.
Мета-анализ показал, что точность и ложноотрицательные показатели биопсии сентинельного лимфатического узла после предоперационной химиотерапии были близки к таковым у пациентов без химиотерапии, с более удовлетворительными результатами.Kelly et al. ретроспективно проанализировали 24 исследования биопсии сентинельного лимфатического узла, включавшие 1799 пациентов, получавших неоадъювантную химиотерапию, в которых поражение лимфатических узлов было обнаружено у 37% пациентов. Общая частота обнаружения биопсии дозорного лимфатического узла составила 89,6% при частоте ложноотрицательных результатов 8,4%, что позволяет предположить, что биопсия лимфатического узла за вычетом денег все еще имеет клиническую ценность у пациентов, проходящих неоадъювантную химиотерапию. Однако в этой области до сих пор существуют некоторые разногласия. Цель текущего крупномасштабного проспективного исследования ACOSOG Z1071 — оценить использование биопсии сентинельных лимфатических узлов у пациентов после неоадъювантной химиотерапии.
3. мультифокальные и мультицентрические поражения
Мультифокальные или мультицентрические поражения определяются как расположенные на расстоянии более 2 см друг от друга в одном квадранте молочной железы или в разных квадрантах [8]. Раньше считалось, что в таких случаях истинные сентинельные лимфатические узлы трудно обнаружить, и даже если биопсия сентинельного лимфатического узла была отрицательной, нельзя было исключить возможность наличия положительных дренирующих лимфатических узлов из других областей молочной железы. В настоящее время хорошо известно, что молочная железа как целостный орган имеет лимфатическую жидкость, оттекающую только к нескольким конкретным лимфатическим узлам в подмышечной впадине. В обзоре Mascaro et al. были проанализированы 11 клинических исследований, опубликованных в литературе с 2001 года, в которых в общей сложности 698 пациентам с мультифокальным раком молочной железы была проведена биопсия дозорных лимфатических узлов. Средняя частота обнаружения дозорных лимфатических узлов составила 95%, при этом более половины этих исследований сообщили о 100% частоте обнаружения, в то время как все сообщаемые показатели ложноотрицательных результатов составили менее 10%, а значительная часть исследований не выявила наличие ложноотрицательных результатов.
4. протоковая карцинома in situ (DCIS)
В клинической практике нередко встречается предоперационный или интраоперационный диагноз протоковой карциномы in situ и послеоперационный парафиновый отчет о патологии, свидетельствующий об инвазивной карциноме. Мета-анализ 22 соответствующих исследований показал, что 7,4% пациентов с предоперационным диагнозом DCIS имели метастазы в сентинельных лимфатических узлах, по сравнению с 3,7% пациентов с послеоперационным диагнозом DCIS. Учитывая потенциальную пользу для пациенток с DCIS, биопсия сентинельного лимфатического узла в настоящее время рекомендуется для пациенток с DCIS, имеющих факторы высокого риска, такие как обширные поражения, высокий гистологический класс и готовых к мастэктомии или первичной реконструкции, чтобы уменьшить потенциальную угрозу, связанную с недооценкой заболевания.
5. рак мужской груди
На долю рака мужской груди приходится около 1% всех случаев рака молочной железы. Использование биопсии сентинельного лимфатического узла у пациентов с раком молочной железы мужского пола дало такие же хорошие результаты, как и у пациентов женского пола, с успешностью обнаружения от 97% до 100%. Из-за относительно продвинутой стадии заболевания у мужчин шансы обнаружить положительные сентинельные лимфатические узлы относительно выше. Онкологический центр Memorial Sloan-Kettering в США [13] сообщил о 97% точности результатов биопсии у 78 пациентов с раком молочной железы мужского пола, проведенной в течение 10 лет. Из этих пациентов у 51% были отрицательные сентинельные лимфатические узлы, что позволило избежать иссечения подмышечных лимфатических узлов. При медиане наблюдения 28 месяцев не было случаев метастазирования в подмышечные лимфатические узлы, приведших к рецидиву рака молочной железы.
6. рак молочной железы при беременности
Доза радионуклида 99u, вводимого при биопсии переднего лимфатического узла, составляет около 4% от дозы обычного сканирования костей, что является безопасным и эффективным, так как оказывает минимальное воздействие на плод. Анализы мочи пациентов показывают очень низкий уровень радиоактивности. Поэтому у пациенток с раком молочной железы при беременности не следует легко отказываться от ненужной диссекции подмышечных лимфатических узлов в пользу биопсии переднешейных лимфатических узлов. Однако известно, что трассеры на основе синего красителя не являются безопасными из-за реакций гиперчувствительности, поэтому их не следует использовать у беременных пациентов.
7. история предыдущей операции на молочной железе или подмышечной впадине
У пациенток, перенесших операцию по сохранению рака молочной железы, операцию по увеличению или уменьшению груди и биопсию сентинельного лимфатического узла, повторная биопсия сентинельного лимфатического узла технически выполнима и эффективна. Важно отметить, что история предыдущих биопсий сентинельных лимфатических узлов может привести к оттоку лимфы в другие места, помимо ипсилатеральной подмышечной впадины, такие как контралатеральная подмышечная впадина, надключичные, внутренние грудные и межлопаточные грудные мышцы, что требует предоперационной визуализации лимфатической системы у этой группы пациентов. Некоторые исследования показали, что у пациентов, у которых во время предыдущей операции было удалено менее 10 лимфатических узлов, процент успеха повторной биопсии выше.
Достижения в патологическом исследовании дозорных лимфатических узлов при раке молочной железы
Из-за меньшего количества лимфатических узлов, полученных при биопсии сентинельного лимфатического узла, можно провести более тщательное патологическое исследование. Патология молочной железы развивалась от разделения лимфатических узлов на две части до многослойных срезов, расположенных на расстоянии 2-3 мм друг от друга, до серийных срезов 200-500um, и от простого окрашивания HE до иммуногистохимического окрашивания (IHC) и даже тестирования обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции (RT-PCR) на молекулярном уровне. В настоящее время консенсусом является как минимум многослойное секционирование + окрашивание HE, а руководство NCCN 2011 года по позитивным дозорным лимфатическим узлам основано на многослойном секционировании + окрашивании HE. Рутинное использование окрашивания кератина IHC для определения наличия метастазов не рекомендуется и должно применяться только в тех случаях, когда окрашивание HE не дает результатов. Результаты исследования Z-0010 также свидетельствуют о том, что метастазы в дозорных лимфатических узлах, обнаруженные с помощью IHC, не имеют прогностической предсказательной ценности.
В недавно проведенном многоцентровом проспективном исследовании (исследование MIMS) впервые сообщалось об использовании количественной RT-PCR в реальном времени для выявления передних лимфатических узлов. Семь генов (mam, mamB, PIP, CK19, muc1, PSE, CEA) были протестированы у 348 пациентов исследования с негативными многослойными срезами T1-T3 + HE-окрашенными лимфатическими узлами, из которых 27% (n=94) имели сверхэкспрессию молекулы, но ни один из генов или комбинаций генов не имел прогностического значения для рецидива.
IV. Лечение и прогноз микрометастазов после биопсии сентинельного лимфатического узла
В 7-м издании AJCC по патологическому стадированию рака молочной железы в лимфатических узлах микрометастазы размером менее 2 мм классифицируются как микрометастазы (pN1mi) и изолированные скопления клеток (ITC, pN0[i+]). pN1mi относится к тем, у которых максимальный диаметр >0,2 мм или более 200 метастатических клеток, тогда как ITC относится к тем, у которых диаметр ≤0,2 мм и менее 200 клеток в одном срезе ткани. Небольшие скопления метастазов, содержащие менее 200 клеток в одном срезе ткани.
Прогностическое значение наличия небольших метастазов в передних лимфатических узлах, необходимость системной терапии, включая химиотерапию и эндокринную терапию, и необходимость иссечения подмышечных лимфатических узлов обсуждались.
Результаты голландского ретроспективного исследования (исследование MIRROR) подтверждают значимость микрометастазов, а также ИТК. В исследовании 1032 пациента с микрометастазами и 819 пациентов с положительными лимфатическими узлами с ИТК были разделены на две группы, получавшие адъювантное лечение (995 пациентов) и без адъювантного лечения (856 пациентов) соответственно, по сравнению с группой пациентов с отрицательными лимфатическими узлами и без адъювантного системного лечения (856 пациентов). При медиане наблюдения 5,1 года результаты показали отсутствие разницы в выживаемости без болезни (DFS) между группами микрометастазов и ИТК для пациентов, не получавших адъювантную системную терапию, но оба показателя были значительно ниже, чем в группе с отрицательными лимфатическими узлами. Напротив, для пациентов с микрометастазами в лимфатические узлы или ИТК, DFS была значительно лучше в группе, получавшей адъювантную терапию, чем в группе, не получавшей адъювантную терапию. Это позволяет сделать вывод, что микрометастазы имеют прогностическое значение и что адъювантная системная терапия значительно улучшает прогноз пациентов.
Однако недавние исследования с большими выборками показали, что даже после исключения адъювантной терапии микрометастазы в сентинельных лимфатических узлах не влияют на общую выживаемость (OS).
V. Необходимость диссекции подмышечных лимфатических узлов в свете различных результатов биопсии сентинельных лимфатических узлов
В настоящее время хорошо известно, что удаление подмышечных лимфатических узлов у пациентов с отрицательными биопсиями сентинельных лимфатических узлов не дает преимущества в выживании. Необходимо ли иссечение подмышечных лимфатических узлов всем пациентам с положительной биопсией сентинельного лимфатического узла, особенно пациентам с небольшими метастазами? Этот вопрос изучался в ряде учреждений, и был сделан вывод, что отказ от иссечения подмышечных лимфатических узлов не повышает риск местного рецидива. Они варьируются от крупных или длительных ретроспективных анализов до небольших проспективных клинических исследований.
В некоторых нерандомизированных контролируемых ретроспективных исследованиях было решено не проводить дальнейшее иссечение подмышечных лимфатических узлов из-за относительно низкого риска остаточных подмышечных опухолей или потому, что интраоперационные метастазы не были обнаружены, и часто радиотерапия намеренно дозируется или расширяется, чтобы охватить области лимфатических узлов.
Также было высказано предположение, что очевидно более низкая, чем ожидалось, частота местных рецидивов объясняется небольшим количеством остаточных опухолевых клеток в подмышечной области, которые могут быть уничтожены последующей системной терапией или радиотерапией.Karl Y et al. провели ретроспективный анализ большого количества клинических случаев и обнаружили, что 20,8% из 97314 пациентов с положительной биопсией передних лимфатических узлов не подверглись иссечению подмышечных лимфатических узлов. Из 79,2% пациентов, перенесших диссекцию подмышечных лимфатических узлов, те, у кого метастазы в подмышечных лимфатических узлах были минимальными, не получили от нее никакой пользы.
В 2010 году ASCO опубликовала результаты исследования Z-0011 с 6,2-летним периодом наблюдения, в котором говорилось, что иссечение подмышечных лимфатических узлов также не улучшает результаты у пациентов с 1-2 крупными метастазами в передних лимфатических узлах. Однако результаты этого клинического исследования оказались недостаточно убедительными из-за избирательной предвзятости врачей (которые предпочитали, чтобы пациентам проводили иссечение подмышечных лимфатических узлов), что привело к досрочному закрытию исследования из-за медленного набора пациентов.
В проспективное исследование AMAROS, проводимое в настоящее время EORTCG, включаются пациенты с образованиями размером от 0,5 до 3,0 см с отрицательными клиническими лимфатическими узлами и положительными передними лимфатическими узлами. Цель — сравнить лечебный эффект иссечения лимфатических узлов с радиотерапией, чтобы определить, может ли радиотерапия заменить иссечение подмышечных лимфатических узлов в этой группе пациентов.
Однако результаты ретроспективного исследования MIRROR показали, что у пациентов с микрометастазами в передних лимфатических узлах отсутствие диссекции подмышечных лимфатических узлов значительно увеличивало 5-летнюю частоту рецидивов в подмышечной впадине (6,2 против 1,2%, индекс риска 4,45; 95% доверительный интервал 1,46C13,54).
Одно из более крупных проспективных исследований, испытание IBCSG-23-01, также находится в стадии реализации [26]. понять влияние иссечения или не иссечения подмышечных лимфатических узлов на выживаемость у пациентов с микроскопическими метастазами в передних лимфатических узлах.
VI. Прогностическая модель для статуса несантинелъного лимфатического узла
Анализ показал, что около половины пациентов с макрометастазами (метастазы в передние лимфатические узлы) имели метастазы в несантинеллярные лимфатические узлы, в то время как пациенты с микрометастазами в передние лимфатические узлы или ИТК имели около 20% и 12% вероятности наличия метастазов в несантинеллярные лимфатические узлы, соответственно.
Это показывает, что у значительного числа пациентов, которым была проведена биопсия сентинельного лимфатического узла, больше нет остаточной опухоли в подмышечной впадине. Как точно выявить таких пациентов и таким образом избежать ненужного иссечения подмышечных лимфатических узлов, становится важным вопросом.
В дополнение к клиническим моделям, которые оценивают состояние сентинельных лимфатических узлов пациента в сочетании с визуализацией, существует также множество моделей, направленных на прогнозирование наличия или отсутствия опухолевого поражения в не сентинельных лимфатических узлах на основе известного метастатического статуса сентинельных лимфатических узлов, при этом основные известные корреляты включают размер метастатических поражений в сентинельных лимфатических узлах и наличие или отсутствие сосудистой инфильтрации опухоли. Некоторые из широко используемых моделей — это модель MSKCC (www.mskcc.org/nomograms ) и Стэнфордская модель. и модели прогнозирования специально для микрометастазов в дозорных лимфатических узлах, среди прочих.
Новые прогностические модели все еще разрабатываются. Они являются полезным ориентиром для оценки риска остаточных метастазов в подмышечных лимфатических узлах после биопсии сентинельного лимфатического узла, но ограничены по чувствительности и специфичности и не определяют, какие пациенты могут избежать иссечения подмышечных лимфатических узлов.