I. Обзор
Рак молочной железы остается наиболее распространенной злокачественной опухолью у женщин в США. В 2014 году инвазивный рак молочной железы был диагностирован у 235 030 женщин по всей стране, а 404 430 пациенток умерли от рака молочной железы. Еще у 64 640 женщин в 2013 году была диагностирована карцинома in situ (протоковая и лобулярная карцинома in situ). За последние десять лет заболеваемость раком молочной железы неуклонно росла, в то время как уровень смертности снизился благодаря ранней диагностике и более эффективному лечению.
Основные моменты обновления
В настоящем руководстве есть несколько обновлений по ведению распространенного рака молочной железы, в основном они включают следующее
1. у пациенток с метастатическим раком молочной железы необходимо повторно провести биопсию метастазов для определения статуса ER/PR и HER-2. Если невозможно безопасно получить образец биопсии, лечение должно основываться на результатах ER/PR и HER-2 первичной опухоли.
2. оптимальный режим приема золедроновой кислоты — один раз в месяц с последующим снижением до одного раза в три месяца в течение 12 месяцев.
3. Ограниченные исследования показали преимущество в выживаемости без прогрессирования (PFS) при добавлении трастузумаба или лапатиниба у постменопаузальных пациенток с ER и HER-2 положительной реакцией и принимающих ингибиторы ароматазы, но нет доказательств увеличения общей выживаемости (OS).
4. пациенты с метастатическим раком молочной железы, уже получавшие химиотерапию и трастузумаб, могут быть рассмотрены для схемы трастузумаба в сочетании с патуксимабом, с или без цитотоксических агентов (например, винкристин, паклитаксел).
III. Осмотр и оценка заболевания
Для пациентов с подозрением на рецидивирующий или метастатический рак молочной железы рекомендуется КТ грудной клетки и КТ или МРТ брюшной полости и таза.
Если у пациента имеются симптомы со стороны центральной нервной системы, рекомендуется провести МРТ головного мозга.
Сканирование костей или ПЭТ/КТ с фторидом натрия не является необходимым, если ПЭТ/КТ четко указывает на костные метастазы как при ПЭТ, так и при КТ.
Группа экспертов не рекомендует использовать ПЭТ/КТ с фторидом натрия в качестве скринингового теста на рецидивирующие метастазы рака молочной железы, если другие тесты не дают четкой оценки текущего заболевания.
5. первый рецидив и подозрение на метастазы требуют дополнительной биопсии тканей.
6. генетическое консультирование должно проводиться для пациенток с высоким риском наследственного рака молочной железы.
7. поскольку тестирование ER/PR и HER2 первичной опухоли может дать ложные результаты, рекомендуется повторное тестирование метастатического статуса ER/PR и HER2, особенно если первоначально они были неизвестны или изначально были отрицательными или без сверхэкспрессии.
IV. Лечение местного/регионального рецидива
Пациенткам с местно-рецидивирующим раком молочной железы по возможности следует провести повторное хирургическое иссечение. Послеоперационное облучение грудной стенки, надключичных лимфатических узлов и подключичных лимфатических узлов, если первоначально не проводилась лучевая терапия. При необходимости сначала проводится системное лечение для достижения наилучшей ремиссии перед хирургической резекцией.
2. пациенткам с местным рецидивом, перенесшим первичное иссечение местного поражения, выполняется тотальная мастэктомия + иссечение подмышечных лимфатических узлов.
3. пациентам с регионарным рецидивом следует проводить радиотерапию грудной стенки, надключичных лимфатических узлов, подключичных лимфатических узлов и соответствующих регионарных лимфатических узлов.
4. системное лечение должно быть продолжено после местного лечения
V. Лечение костных метастазов
Костные метастазы являются наиболее распространенными отдаленными метастазами рака молочной железы, частота которых составляет 49%-60%. Поэтому лечение костных метастазов имеет большое значение.
Для пациентов с костными метастазами рака молочной железы с ожидаемой выживаемостью ≥3 месяцев и креатинином <3,0 мг/дл, деносумаб, золедроновая кислота или памидронат дисодиум должны быть добавлены к схеме обычной химиотерапии и эндокринной терапии для борьбы с разрушением костей, особенно у пациентов с остеолитическими и/или несущими вес костными метастазами (рекомендация класса I).
2. при остеолитических костных метастазах золедроновая кислота предпочтительнее памидофосфата.
3. Исследования показали, что применение бисфосфонатов и деносумаба может привести к остеонекрозу челюсти (частота встречаемости около 5,48%), при этом известными факторами риска являются плохое состояние здоровья полости рта или стоматологическая операция во время приема препарата. Поэтому пациентам рекомендуется пройти стоматологический осмотр и профилактику перед внутривенным введением этих препаратов и по возможности избегать стоматологических процедур во время лечения.
4. Никакие исследования не показали влияния на общую выживаемость при использовании бисфосфонатов или деносумаба.
5. во время приема бисфосфонатов следует принимать кальций и витамин D в суточной дозе 1200-1500 мг кальция и 400-800 МЕ витамина D3.
6. современные данные исследований поддерживают 2-летнюю продолжительность лечения бисфосфонатами.
VI. Эндокринная терапия
Пациентки с ER и/или PR-позитивным распространенным раком молочной железы подходят для эндокринной терапии, которая в основном включает нестероидные ингибиторы ароматазы (анастрозол и летрозол), стероидные ингибиторы ароматазы (экземестан), селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs; тамоксифен, торемифен), селективные даунрегуляторы рецепторов эстрогена (SERMs) и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs). Селективные даун-модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERDs; фулвестрант); удаление или резекция яичников с эндокринной терапией также является подходящим вариантом для большинства пременопаузальных пациенток с распространенным раком молочной железы, получающих лечение тамоксифеном.
1. для пременопаузальных пациенток с ER и/или PR позитивностью, которые получали эндокринную терапию в течение последнего года, рекомендуется дебулькирование или резекция яичников с постменопаузальной эндокринной терапией; пременопаузальные пациентки, которые не получали эндокринную терапию в течение 1 года, могут также лечиться с помощью SERMs (тамоксифен, торемифен).
2. постменопаузальные пациентки с положительной реакцией на ER и/или PR, получавшие эндокринную терапию в течение последнего 1 года, могут продолжать лечение по той же схеме до прогрессирования заболевания; постменопаузальным пациенткам, не получавшим эндокринную терапию в течение 1 года, рекомендуется лечение ингибиторами ароматазы - ИАП (анастрозол, летрозол или экземестан) или СЭРМ (тамоксифен, торемифен) или СЭРД (фулвестрант).
3. в связи с возможностью ложноотрицательных результатов при тестировании ER/PR, эндокринная терапия может быть рассмотрена у пациентов с метастатическим раком молочной железы с невисцеральными метастазами или бессимптомными висцеральными метастазами, даже если они отрицательны по гормональным рецепторам, особенно у пациентов с клиническими признаками, позволяющими предположить возможность позитивности по гормональным рецепторам (например, длительная безболезненная выживаемость, ограниченные рецидивирующие очаги, медленно прогрессирующие поражения, пожилой возраст и т.д.).
4. Клиническое исследование III фазы продемонстрировало преимущество в выживаемости без прогрессирования (PFS) при использовании 500 мг фулвестранта по сравнению с дозой 250 мг (HR 0,8), а окончательный анализ показал увеличение средней общей выживаемости (OS) на 4,1 месяца (26,4 : 22,3) и снижение риска смерти на 19% (HR 0,81).
Существуют данные в поддержку использования ИИ в качестве первой линии лечения для пациентов с рецидивирующим постменопаузальным раком молочной железы, которые получали антиэстрогенные препараты менее 1 года.
6. Одним из механизмов резистентности к эндокринной терапии при раке молочной железы является активация сигнального пути Mammalian Target Of Rapamycin-mTOR. Анализ "намерение к лечению" показал большее преимущество тамоксифена в комбинации с эверолимусом по сравнению с тамоксифеном в одиночку в лечении пациенток с резистентностью к эндокринным препаратам (PFS 8,5 м: 4,5 м). Однако в другом исследовании BOLERO-2 не было выявлено разницы в результатах применения летрозола в комбинации с эверолимусом по сравнению с одним только летрозолом. Причина противоречивых результатов двух исследований неизвестна и может быть связана с объемом предшествующей эндокринной терапии и типом препарата, который получал пациент.
Исследование BOLERO-2 показало, что экземестан в сочетании с эверолимусом значительно продлевает PFS у постменопаузальных пациенток с положительным рецептором гормонов при раке молочной железы с рецидивом или прогрессированием после лечения нестероидными ингибиторами ароматазы, и Группа настоятельно рекомендует пациентам, соответствующим критериям BOLERO-2, лечение по этой схеме.
VII. Химиотерапия и таргетная терапия
Руководство рекомендует пациентам с распространенным раком молочной железы с отрицательными гормональными рецепторами, у которых метастазы не ограничиваются костями или мягкими тканями и которые имеют значительные симптомы, или пациентам с положительными гормональными рецепторами, но не прошедшим эндокринную терапию, получать химиотерапию.
1. в одноагентных режимах эрибулин показан пациентам с метастатическим раком молочной железы, которые получили по крайней мере два предыдущих режима химиотерапии, содержащих антрациклины и паклитаксел. Эрибулин имеет большее преимущество в OS и PFS по сравнению с другими одноагентными схемами.
2. схема первой линии для пациентов с HER2-положительным распространенным раком молочной железы - пертузумаб + трастузумаб + доцетаксел (рекомендуется в классе 1) или пертузумаб + трастузумаб + паклитаксел.
3. для пациентов с прогрессирующим заболеванием, ранее получавших лечение трастузумабом, рекомендуется терапия T-DM1.
VIII. Резюме
Существует множество вариантов лечения распространенного рака молочной железы, и, несмотря на широкое клиническое применение, лежащее в их основе, ни один из них в настоящее время не достигает максимальной эффективности при минимальной токсичности, поэтому пациенты не должны довольствоваться лишь принятием текущего уровня лечения. Ответственность за изучение наиболее подходящих вариантов лечения лежит как на пациенте, так и на враче.