1. Обзор: Лимфома головного мозга (также известная как первичная лимфома центральной нервной системы (PCNSL)) — это редкая злокачественная опухоль, а именно злокачественная лимфома, происходящая из головного мозга, мягких мозговых оболочек, спинного мозга или глаза, составляющая приблизительно 3% злокачественных опухолей центральной нервной системы. Заболеваемость церебральной лимфомой в последние годы медленно растет, а вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) считается основным фактором риска развития церебральной лимфомы. Основным патологическим типом лимфомы головного мозга является диффузная крупноклеточная В-лимфома (DLBCL), на долю которой приходится около 90% случаев. Примерно у половины пациентов наблюдаются психоневрологические симптомы, а у трети — повышение внутричерепного давления или судороги. У небольшого числа пациентов имеется глазная или спинальная окклюзия с соответствующими глазными симптомами или компрессией спинного мозга. По сравнению с другими злокачественными опухолями центральной нервной системы, церебральная лимфома чувствительна к радиотерапии и химиотерапии, но долгосрочная выживаемость значительно ниже, чем при других злокачественных лимфомах, возникающих вне лимфатических узлов. Диагностика церебральной лимфомы: визуализация церебральной лимфомы имеет определенные особенности, опухолевые поражения обычно располагаются глубоко в мозге и часто бывают множественными; однако этот диагноз все же необходимо дифференцировать от рассеянного склероза, узловой болезни и некоторых глиом. Диагноз церебральной лимфомы должен быть установлен на основании патологии, а не на основании одного визуализационного диагноза. Диагноз церебральной лимфомы основывается на гистологическом диагнозе, полученном в основном с помощью стереотаксической биопсии опухолевого поражения. Диагноз может быть установлен с помощью биопсии орбитального образования или цитологии ЦСЖ, если опухоль вовлекла глазницу или спинномозговую жидкость (СЖ); люмбальную пункцию для цитологии СЖ следует проводить за неделю до или после операции, чтобы избежать ложноположительных результатов. При наличии у пациента симптомов поражения спинного мозга требуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) всего позвоночника. ПЭТ/КТ позволяет выявить центральные и системные поражения и помогает исключить увеличение периферических лимфатических узлов или другие экстранодальные поражения. 3. Оценка церебральной лимфомы до лечения Для оценки церебральной лимфомы до начала лечения необходимо провести тщательное базовое обследование. Чтобы установить диагноз церебральной лимфомы, важно исключить увеличение периферических лимфатических узлов или другие внеузловые поражения, а также, особенно у пожилых мужчин, проверить наличие оккультных поражений в яичках, чтобы исключить вовлечение центральной нервной системы злокачественной лимфомой, происходящей из яичек. Частота диагностирования церебральной лимфомы с оккультным системным поражением составляет приблизительно 8%. Содержание белка в спинномозговой жидкости (СЖ) при люмбальной пункции является прогностическим показателем, причем высокая концентрация белка ассоциируется с плохим прогнозом. Офтальмологическое обследование с использованием щелевой лампы, включая исследование расширенного дна, должно быть проведено для исключения поражения стекловидного тела, сетчатки или зрительного нерва. Когнитивная функция пациента должна быть оценена до начала лечения, чтобы облегчить сравнение с результатами после лечения и последующего наблюдения для определения влияния лечения на нейрокогнитивную функцию. Все пациенты должны быть проверены на ВИЧ. 4. Лечение церебральной лимфомы Лечение церебральной лимфомы состоит в основном из гормональной терапии, химиотерапии и радиотерапии. Лимфома головного мозга чувствительна к гормональной терапии. После гормональной терапии опухоль частично регрессирует, отек уменьшается, симптомы облегчаются, но эффективность одной только гормональной терапии не может быть продолжительной. Пациентам с церебральной лимфомой, которым еще не поставлен гистологический диагноз, следует воздержаться от применения гормонов, так как они могут вызвать лизис лимфоцитов, что затрудняет патологическую диагностику. Хирургическая резекция не является основным методом лечения, поскольку опухоль обычно располагается глубоко в мозге, является инфильтративной и множественной, может вовлекать мягкие мозговые оболочки и глаза. Риск осложнений после операции высок, и пациенты не получают от нее никакой пользы. Радиотерапия является основным методом лечения лимфомы головного мозга; исходя из того, что лимфома головного мозга обычно мультифокальна, традиционным методом лечения является радиотерапия всего черепа, которая имеет высокий процент ремиссии в ближайшем будущем (около 90%), но короткий период ремиссии, рецидив обычно наступает через несколько месяцев. Медиана выживаемости больных, получающих только радиотерапию, составляет 12-18 месяцев, а 5-летняя OS — 18%-35%. Долгосрочное наблюдение показало, что нейротоксичность, связанная с тотальной краниальной радиотерапией, частично нивелирует пользу от лечения, особенно у пожилых пациентов с ПКНСЛ в возрасте >60 лет, которые не получают пользы от тотальной краниальной радиотерапии. В рандомизированном исследовании III фазы в Германии (551 пациент в первичной терапии) 318 пациентов были рандомизированы на химиотерапию в сочетании с радиотерапией или только химиотерапию, из них 318 придерживались схемы лечения MTX (4 г/м2) с последующим IFO (1,5 г/м2); доза радиотерапии составляла 45 Гр; те, кто не получал радиотерапию, получали Ara-c, если они не достигли CR; результаты показали, что медиана OS в группах с комбинированной радиотерапией и только химиотерапией составила Медиана периода OS составила 32,4 месяца и 37,1 месяца (P=0,71, HR=1,06), а медиана периода PFS — 18,3 месяца и 11,9 месяца (P=0,14) в группах комбинированной радиотерапии и только химиотерапии, соответственно. Связанная с лечением нейротоксичность возникала с большей частотой в группе радиотерапии (49% против 26%), и преимущество PFS могло быть снижено долгосрочной нейротоксичностью. Результаты исследования не соответствовали предположению дизайна исследования — HR=0,9. В последние годы авторы исследовали применение инкрементной методики радиотерапии с модуляцией интенсивности всего мозга (IMRT) + пероральной химиотерапии темозоломидом для лечения лимфомы головного мозга, и предварительные результаты показывают, что инкрементная радиотерапия с модуляцией интенсивности всего мозга + темозоломид демонстрируют значительные преимущества в отношении частоты местных ремиссий и выживаемости по сравнению с обычной радиотерапией всего черепа. 5. Химиотерапия Хотя некоторые схемы химиотерапии эффективны, все они приводят к преходящей ремиссии, поскольку из-за гематоэнцефалического барьера большинству химиотерапевтических агентов трудно преодолеть гематоэнцефалический барьер для создания эффективных концентраций лекарств. Большинство препаратов, традиционно используемых для лечения злокачественной лимфомы, не преодолевают гематоэнцефалический барьер и неэффективны против лимфомы головного мозга, при этом основным эффективным препаратом является метотрексат (MTX) в высоких дозах. Единственный известный высокодозный MTX, который может пересекать гематоэнцефалический барьер, и многие клинические испытания показали, что высокодозная терапия MTX + циклофосфамид (CF) может улучшить частоту ремиссий лимфомы головного мозга с длительной эффективностью, и является общепринятым стандартным режимом химиотерапии лимфомы головного мозга в текущих протоколах; наиболее распространенная доза высокодозного MTX составляет 3 — 3,5 г/м2. Важно отметить, что при назначении высоких доз MTX следует контролировать уровень препарата в крови пациентов, чтобы более точно облегчить течение МВ и избежать серьезной токсичности. Показатели полной ремиссии (CR) составили 18% и 46% (P=0,005), эффективности — 40% и 69% (P=0,009), 3-летней выживаемости без неудач (FFS) — 21% и 38% (P=0,01), 3-летней OS — 32% и 46% (P=0,07) в группах с одним агентом и комбинацией, соответственно; однако пациенты в группе комбинации имели значительно большую гематологическую токсичность, чем пациенты в группе с одним агентом. чем в группе с одним агентом. Лимфома головного мозга встречается редко, и очень трудно проводить рандомизированные клинические испытания. Поэтому неясно, какая комбинация высоких доз MTX и химиотерапевтических препаратов наиболее эффективна. Другие препараты включают изоциклофосфамид цетиапид, нитрозомочевину, темозоломид и другие. Была продемонстрирована ценность целевого препарата мелфалан (ритуксимаб) для лечения В-клеточной лимфомы, но его применение в лечении лимфомы головного мозга не доказано из-за наличия гематоэнцефалического барьера.