Капсулы сунитиниб малат Инструкция по применению

Дата утверждения.

Дата пересмотра.

Капсулы сунитиниб малат Инструкция по применению

Пожалуйста, внимательно прочитайте инструкцию и используйте под наблюдением врача

Предупреждение: гепатотоксичность

Гепатотоксические реакции наблюдались у пациентов в ходе клинических исследований и постмаркетингового клинического применения, причем гепатотоксичность может быть тяжелой и приводить к смерти. (Подробности см. в разделе «Меры предосторожности»)

 

Название препарата

Общее название: Капсулы сунитиниб малат

Английское название: Sunitinib Malate Capsules

Ханьюй пиньинь: Пингуосуань Шунитини Цзяонанг

Ингредиенты

Основным ингредиентом этого препарата является сунитиниб малеат.

Химическое название: (Z)-N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-3-аминокарбонил-1H-пиррола малеат

Формула химической структуры

Молекулярная формула: C22H27FN4O2-C4H6O5

Молекулярная масса: 532,56

Вспомогательные вещества: маннитол, поливинилпирролидон, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, стеарат магния

Свойства

Данный продукт представляет собой капсулу, содержимое которой — гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Показания к применению

1) Неоперабельная распространенная почечно-клеточная карцинома (ПКК)

2) Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), не прошедшие или непереносимые терапию иматиниб мезилатом

3) Взрослые пациенты с неоперабельной, метастатической, высокодифференцированной прогрессирующей нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы (pNET).

Спецификация]

12,5 мг (в виде сунитиниба)

Дозировка]

Рекомендуемая доза сунитиниба для лечения мезенхимальных опухолей ЖКТ и распространенной почечно-клеточной карциномы составляет 50 мг перорально один раз в день в течение 4 недель и 2 недели перерыва (режим дозирования 4/2).

При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы рекомендуемая доза сунитиниба составляет 37,5 мг перорально один раз в день в течение 4 недель без периода отмены.

Его можно принимать с пищей или без нее.

 

Корректировка дозы

Безопасность и переносимость

При мезенхимальных опухолях ЖКТ и метастатической почечно-клеточной карциноме доза корректируется постепенно с шагом 12,5 мг в соответствии с безопасностью и переносимостью конкретного пациента. Максимальная суточная доза не должна превышать 75 мг, а минимальная — 25 мг.

 

При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы доза корректировалась постепенно с шагом 12,5 мг в соответствии с безопасностью и переносимостью конкретного пациента. Максимальная доза, использованная в клиническом исследовании фазы 3, составляла 50 мг в день.

 

Лечение может потребоваться прервать в зависимости от безопасности и переносимости конкретным пациентом.

 

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) могут повысить концентрацию сунитиниба в плазме крови. Рекомендуется выбирать для комбинирования препарат с отсутствием или минимальным ингибированием таких ферментов. Если необходимо сочетание с сильным ингибитором CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения более низкой дозы сунитиниба, вплоть до 37,5 мг один раз в день (мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта и почечно-клеточная карцинома) и 25 мг один раз в день (нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы) (см. [Лекарственное взаимодействие]).

 

Индукторы CYP3A4 (например, рифампицин) могут снижать концентрацию сунитиниба в плазме крови. При комбинировании лекарств рекомендуется выбирать препарат, который не вызывает или вызывает минимальную индукцию таких ферментов. Если необходимо сочетание с индуктором CYP3A4, следует рассмотреть возможность увеличения дозы сунитиниба, максимальная доза не должна превышать 87,5 мг один раз в день (мезенхимальные опухоли ЖКТ и почечно-клеточная карцинома) и 62,5 мг один раз в день (нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы). При увеличении дозы сунитиниба пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсических эффектов (см. [Лекарственное взаимодействие]).

[Неблагоприятные реакции].

Прямое сравнение частоты возникновения побочных реакций между двумя препаратами в различных клинических исследованиях нецелесообразно из-за вариабельности отдельных клинических исследований, а частота возникновения побочных реакций в клинических исследованиях также может отличаться от таковой в клинической практике.

 

Данные по безопасности ключевых клинических исследований, подтверждающие маркетинг сунитиниба в

 

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥20%) у пациентов с мезенхимальной опухолью желудочно-кишечного тракта (GIST), распространенной почечно-клеточной карциномой (RCC) или нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы (pNET) были усталость, недомогание, лихорадка, диарея, тошнота, мукозит/стоматит, рвота, диспепсия, боль в животе, запор, гипертония, периферические отеки, сыпь, синдром «рука-нога», изменение цвета кожи, сухость кожи, изменение цвета волос, вкуса. изменения, головная боль, боль в спине, боль в суставах, боль в конечностях, кашель, одышка, анорексия и кровотечение. Обсуждение потенциально серьезных побочных реакций: гепатотоксичность, дисфункция левого желудочка, удлинение интервала QT, кровотечение, гипертония, недостаточность щитовидной железы, функция надпочечников см. в разделе [ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ]. Ниже перечислены другие побочные реакции, возникшие в исследованиях мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST), распространенной почечно-клеточной карциномы (RCC) и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (pNET).

 

Ниже приведены данные 660 пациентов, включая 202 пациента в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании при мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) (см. [Клинические исследования]), 375 пациентов в положительном лекарственном контролируемом исследовании при прогрессирующей почечно-клеточной карциноме (RCC) (см. [Клинические исследования]) и 83 пациента в плацебо-контролируемом исследовании при нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (pNET) (см. [Клинические исследования]). дела.

 

Мезенхимальная опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST)

Безопасность сунитиниба была оценена в исследовании 1, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, ранее лечившиеся от ГИСТ, получали сунитиниб 50 мг (n=202) или плацебо (n=102) ежедневно в соответствии с режимом дозирования 4/2.

 

Медиана продолжительности лечения пациентов в двойном слепом исследовании составила 2 цикла (в среднем 3,0 цикла, диапазон от 1 до 9 циклов) в группе сунитиниба и 1 цикл (в среднем 1,8 цикла, диапазон от 1 до 6 циклов) в группе плацебо по результатам промежуточного анализа. Снижение дозы произошло у 23 пациентов (11%) в группе сунитиниба и ни у одного пациента в группе плацебо. Прерывание лечения произошло у 59 (29%) пациентов в группе сунитиниба и у 31 (30%) пациента в группе плацебо; у 7% и 6% пациентов, соответственно, постоянное прекращение лечения было связано с несмертельными нежелательными явлениями.

 

Во время двойного слепого периода исследования большинство побочных реакций, возникавших после лечения в обеих группах исследования, были 1 и 2 степени тяжести. О частоте побочных реакций 3 или 4 класса, возникающих после лечения, сообщили 56% и 51% в группах сунитиниба и плацебо, соответственно. В таблице 1 сравнивается частота распространенных (частота ≥10%) побочных реакций, возникших после лечения в двух группах, с более высокой частотой в группе сунитиниба.

 

Таблица 1. Перечень побочных реакций (частота встречаемости ≥10%), возникших после лечения у пациентов с GIST в группах сунитиниба и плацебо в исследовании 1 в период двойного слепого лечения*.

 

Побочные реакции
GIST

Сунитиниб (N=202)
Плацебо (N=102)

Все классы

(%)
Степень 3/4

(%)
Все уровни

(%)
Степень 3/4

(%)

Все побочные реакции
94
56
97
51

Желудочно-кишечный тракт

Диарея

Мукозит/стоматит

запор
 

40

29

20
 

4

1

0
 

27

18

14
 

0

2

2

сердце

высокое кровяное давление
 

15
 

4
 

11
 

0

кожа

обесцвечивание кожи

сыпь

синдром «рука-нога
 

30

14

14
 

0

1

4
 

23

9

10
 

0

0

3

Нервная система

измененное чувство вкуса
 

21
 

0
 

12
 

0

опорно-двигательный аппарат

миалгия / боль в конечностях
 

14
 

1
 

9
 

1

метаболизм/питание

анорексияа

летаргия
 

33

22
 

1

5
 

29

11
 

5

3

* Общий терминологический стандарт неблагоприятных событий (CTCAE), версия 3.0.

Сокращения: GIST = мезенхимальная опухоль желудочно-кишечного тракта; N = количество пациентов

включает потерю аппетита.

 

Во время периода двойного слепого исследования боль в полости рта без мукозита/стоматита возникла у 12 (6%) пациентов в группе сунитиниба и 3 (3%) пациентов в группе плацебо; изменение цвета волос у 15 (7%) пациентов и 4 (4%) пациентов, соответственно; и выпадение волос у 10 (5%) пациентов и 2 (2%) пациентов, соответственно.

 

В таблице 2 перечислены распространенные отклонения в лабораторных анализах после лечения (частота встречаемости ≥10%).

 

Таблица 2. Отклонения в лабораторных анализах (частота встречаемости ≥10%)* у пациентов с GIST в группах сунитиниба или плацебо в исследовании 1 в течение двойного слепого периода исследования

 

Лабораторные исследования
GIST

Сунитиниб (N=202)
Плацебо (N=102)

Все классы

(%)
Класс 3/4a

(%)
Все уровни

(%)
Класс 3/4b

(%)

Все

34

22

Желудочно-кишечный тракт

АСТ / АЛТ
39
2
23
1

Липаза
25
10
17
7

Щелочная фосфатаза
24
4
21
4

Амилаза
17
5
12
3

Общий билирубин
16
1
8
0

Непрямой билирубин
10
0
4
0

Сердце

Снижение LVEF
11
1
3
0

Почечная/метаболическая

Креатинин
12
1
7
0

Снижение содержания калия в крови
12
1
4
0

Повышенный уровень натрия в крови
10
0
4
1

Гематология

Нейтрофилы
53
10
4
0

Лимфоциты
38
0
16
0

Тромбоциты
38
5
4
0

Гемоглобин
26
3
22
2

* Общие терминологические критерии неблагоприятных событий (CTCAE), версия 3.0.

Сокращения: АЛТ = аланин-аминотрансфераза; АСТ = аспартат-аминотрансфераза; GIST = мезенхимальная опухоль желудочно-кишечного тракта; LVEF = фракция выброса левого желудочка; N = количество пациентов.

aПациенты в группе сунитиниба имели отклонения в лабораторных анализах 4 класса, включая щелочную фосфатазу (1%), липазу (2%), креатинин (1%), снижение уровня калия в крови (1%), нейтрофилов (2%), гемоглобина (2%) и тромбоцитов (1%).

b Пациенты в группе плацебо имели отклонения 4 класса в лабораторных тестах, включая амилазу (1%), липазу (1%) и гемоглобин (2%).

 

После проведения промежуточного анализа исследование не было ослеплено. Пациенты в группе плацебо имели возможность получить открытое лечение сунитинибом (см. [Клинические исследования]). Для 241 пациента, рандомизированного в группу лечения сунитинибом, включая 139 пациентов, получавших сунитиниб как в двойной слепой, так и в открытой фазе, средняя продолжительность лечения сунитинибом составила 6 циклов (в среднем 8,5, диапазон от 1 до 44). Для 255 пациентов, которые в конечном итоге получили сунитиниб в открытой фазе, средняя продолжительность лечения составила 6 циклов (среднее 7,8, диапазон от 1 до 37), рассчитанная от окончания двойной слепой фазы. В общей сложности 118 пациентам (46%) потребовалось прервать лечение, 72 пациентам (28%) — снизить дозу. 20% пациентов навсегда прекратили лечение из-за нежелательных явлений после лечения. Наиболее распространенными побочными реакциями 3 или 4 класса, связанными с приемом препарата, у пациентов, получавших сунитиниб в открытой фазе, были усталость (10%), гипертония (8%), утомляемость (5%), диарея (5%), синдром «рука-нога» (5%), тошнота (4%), боль в животе (3%), анорексия (3%), мукозит (2%), рвота (2%) и гипотиреоз (2%).

 

Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (ПКК)

Безопасность сунитиниба была оценена в исследовании 3, двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором ранее не леченные пациенты с местнораспространенным или метастатическим РСС получали сунитиниб 50 мг (n=375) или ИФН-α 9 миллионов международных единиц (MIU) (n=360) ежедневно в соответствии с режимом дозирования 4/2. Медиана продолжительности лечения составила 11,1 месяца (диапазон: от 0,4 до 46,1 месяца) и 4,1 месяца (диапазон: от 0,1 до 45,6 месяца) в группах сунитиниба и ИФН-а, соответственно. Прерывание лечения произошло у 202 (54%) и 141 (39%) пациента в группах сунитиниба и ИФН-а, соответственно. Снижение дозы потребовалось 194 (52%) и 98 (27%) пациентам в группах сунитиниба и ИФН-а, соответственно. Двадцать процентов и 23 процента пациентов в группах сунитиниба и ИФН-а, соответственно, навсегда прекратили лечение из-за побочных реакций после лечения. Большинство побочных реакций после лечения были 1 или 2 степени. Побочные реакции 3 или 4 степени были зарегистрированы у 77% и 55% пациентов в группах сунитиниба и ИФН-а, соответственно, после окончания лечения. В таблице 3 сравниваются распространенные (≥10%) побочные реакции после лечения в группах сунитиниба и ИФН-а.

Таблица 3. Нежелательные реакции (частота встречаемости ≥10%)* у пациентов с РСС, получавших сунитиниб или ИФН-а в исследовании 3

 

 

Побочные реакции
Первично пролеченный РСС

Сунитиниб
(N=375)
IFN-a
(N=360)

Все классы

(%)
Уровень 3/4a

(%)
Все уровни

(%)
Класс 3/4b

(%)

Все побочные реакции
99
77
99
55

Системный

Усталость
62
15
56
15

Летаргия
26
11
22
6

Лихорадка
22
1
37
<1

Потеря веса
16
<1
17
1

Озноб
14
1
31
0

Боль в груди
13
2
7
1

Гриппоподобное заболевание
5
0
15
<1

Желудочно-кишечный тракт

диарея
 

66
 

10
 

21
 

<1

отвратительный
58
6
41
2

Мукозит/стоматит
47
3
5
<1

Рвота
39
5
17
1

Несварение желудка
34
2
4
0

Боль в животес
30
5
12
1

Запор
23
1
14
<1

Сухость во рту
13
0
7
<1

ГЭРБ/рефлюкс-эзофагит
12
<1
1
0

Расстройство желудочно-кишечного тракта
14
0
2
0

Боль во рту
14
<1
1
0

Боль в языке
11
0
1
0

Геморрой
10
0
2
0

Сердце

гипертония
 

34
 

13
 

4
 

<1

периферический отек
24
2
5
1

Снижение фракции выброса
16
3
5
2

Кожа

сыпь
 

29
 

2
 

11
 

<1

синдром «рука-нога
29
8
1
0

Обесцвечивание/пожелтение кожи
25
<1
0
0

Сухая кожа
23
<1
7
0

Изменение цвета волос
20
0
<1
0

Выпадение волос
14
0
9
0

Эритема
12
<1
1
0

зуд
12
<1
7
<1

Нервная система

Изменение вкуса d
 

47
 

<1
 

15
 

0

головная боль
23
1
19
0

Головокружение
1
<1
14
1

Опорно-двигательный аппарат

боль в спине
 

28
 

5
 

14
 

2

боль в суставах
30
3
19
1

Боль в конечностях / дискомфорт в конечностях
4
5
30
2

Эндокринная

гипотиреоз
 

16
 

2
 

1
 

0

Дыхательная система

кашель
 

27
 

1
 

14
 

<1

затруднённое дыхание
26
6
20
4

Назофарингит
14
0
2
0

боль в ротоглотке
14
<1
2
0

Инфекция верхних дыхательных путей
11
<1
2
0

Метаболизм/питание

анорексия
 

48
 

3
 

42
 

2

кровоизлияние/кровотечение

кровотечение (все участки)
 

37
 

4f
 

10
 

1

психическое

бессонница
 

15
 

<1
 

10
 

0

депрессияg
11
0
14
1

* Общие терминологические критерии неблагоприятных событий (CTCAE), версия 3.0.

Сокращения: AR = неблагоприятное событие; IFN = интерферон; N = количество пациентов; RCC = почечно-клеточная карцинома.

a Побочные реакции 4 класса в группе сунитиниба включали боль в спине (1%), артралгию (<1%), диспноэ (<1%), недомогание (<1%), усталость (<1%), боль в конечностях (<1%) и сыпь (<1%).

b Побочные реакции 4 класса в группе ИФН-а включали одышку (1%), усталость (1%), боль в животе (1%) и депрессию (<1%).

c Включает боль в пояснице и ребрах.

d Включает потерю вкуса, потерю вкуса и нарушение вкусовых ощущений.

e Включает потерю аппетита.

f Включает один случай желудочного кровотечения 5 степени.

g Включает подавленное настроение.

 

В таблице 4 перечислены отклонения в лабораторных тестах класса 3/4, которые произошли после лечения.

 

Таблица 4. Отклонения в лабораторных анализах после лечения у пациентов с первичным РСС, получавших сунитиниб или ИФН-α в исследовании 3 (частота встречаемости ≥10%)

 

 

Лабораторные исследования
Первично пролеченный РСС

Сунитиниб (N=375)
ИФН-α (N=360)

Все классы*

(%)
Класс 3/4*a

(%)
Все уровни*

(%)
Уровень 3/4*b

(%)

Желудочно-кишечный тракт

АСТ
 

56
 

2
 

38
 

2

ALT
51
3
40
2

Липаза
56
18
46
8

Щелочная фосфатаза
46
2
37
2

Амилаза
35
6
32
3

Общий билирубин
20
1
2
0

Непрямой билирубин
13
1
1
0

Почечная/метаболическая

креатинин
 

70
 

<1
 

51
 

<1

креатинкиназа
49
2
11
1

Мочевая кислота
46
14
33
8

Снижение уровня кальция в крови
42
1
40
1

Фосфор
31
6
24
6

Альбумин
28
1
20
0

Повышение уровня глюкозы в крови
23
6
15
6

Снижение содержания натрия в крови
20
8
15
4

Снижение уровня глюкозы в крови
17
0
12
<1

Увеличение содержания калия в крови
16
3
17
4

Повышенный кальций
13
<1
10
1

Снижение содержания калия в крови
13
1
2
<1

Повышенный уровень натрия в крови
13
0
10
0

Гематология

нейтрофилы
 

77
 

17
 

49
 

9

гемоглобин
79
8
69
5

Тромбоциты
68
9
24
1

Лимфоциты
68
18
68
26

Лейкоциты
78
8
56
2

* Общие терминологические критерии неблагоприятных событий (CTCAE), версия 3.0.

Сокращения: АЛТ = аланин-аминотрансфераза; АСТ = аспартат-аминотрансфераза; ИФН = интерферон; N = количество пациентов; РКС = почечно-клеточная карцинома.

a Отклонения в лабораторных анализах 4 класса у пациентов в группе сунитиниба включали мочевую кислоту (14%), липазу (3%), нейтрофилы (2%), лимфоциты (2%), гемоглобин (2%), тромбоциты (1%), амилазу (1%), АЛТ (<1%), креатинкиназу (<1%), креатинин (<1%), повышение уровня глюкозы в крови (<1%), кальция в крови (<1%). снижение (<1%), фосфор крови (<1%), калий крови повышен (<1%) и натрий крови снижен (<1%).

b Отклонения лабораторных анализов 4 степени у пациентов в группе ИФН-α включали мочевую кислоту (8%), лимфоциты (2%), липазу (1%), нейтрофилы (1%), амилазу (<1%), повышенный уровень кальция в крови (<1%), пониженный уровень глюкозы в крови (<1%), повышенный уровень калия в крови (<1%) и гемоглобина (<1%).

 

Долгосрочная безопасность при лечении почечно-клеточной карциномы

Для оценки долгосрочной безопасности сунитиниба у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой были проанализированы девять клинических исследований, завершенных в первой линии терапии при низкой эффективности бевацизумаба и цитокинов. В анализ были включены 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение не менее 2 лет, а 365 (6%) — не менее 3 лет. Длительное применение сунитиниба не вызвало новых типов побочных реакций, связанных с лечением. В последующие периоды времени не наблюдалось увеличения ежегодной частоты побочных реакций. На 2-й год лечения отмечалось увеличение частоты гипотиреоза, а новые случаи заболевания регистрировались в течение 4 лет.

 

Прогрессирующая нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы (pNET)

Безопасность сунитиниба оценивалась в исследовании 6, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты с прогрессирующим РНЭТ получали сунитиниб 37,5 мг в день в непрерывном режиме (n=83) или плацебо (n=82). Медиана продолжительности лечения составила 139 дней (диапазон от 13 до 532 дней) в группе сунитиниба и 113 дней (диапазон от 1 до 614 дней) в группе плацебо. Снижение дозы произошло у 26 (31%) пациентов в группе сунитиниба и у 9 (11%) пациентов в группе плацебо. Частота прекращения приема препарата из-за побочных реакций составила 22% в группе сунитиниба и 17% в группе плацебо.

 

Большинство побочных реакций, связанных с лечением, в обеих группах были 1 или 2 степени. Побочные реакции 3 или 4 степени, связанные с лечением, были зарегистрированы у 54% и 50% пациентов в группах сунитиниба и плацебо, соответственно. В таблице 5 сравнивается частота связанных с лечением побочных реакций, которые были распространены (≥10%) и выше в группе лечения сунитинибом по сравнению с группой лечения плацебо.

Таблица 5. Частота побочных реакций, которые были распространены (≥10%) и выше в исследовании лечения сунитинибом при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы*, чем в группе лечения плацебо

 
Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы

 

Побочные реакции

 
Сунитиниб (N=83)
Плацебо (N=82)

Все классы

(%)
Класс 3/4a

(%)
Все уровни

(%)
Степень 3/4

(%)

Все побочные реакции
99
54
95
50

системный

слабость
 

34
 

5
 

27
 

4

усталость
33
5
27
9

Потеря веса
16
1
11
0

Желудочно-кишечный тракт

диарея
 

59
 

5
 

39
 

2

стоматит/оральный синдромЬ
48
6
18
0

Тошнота
45
1
29
1

Рвота
34
0
31
2

Несварение желудка
15
0
6
0

Боль в животес
39
5
34
10

Сердце

высокое кровяное давление
 

27
 

10
 

5
 

1

Кожа

изменение цвета волос
 

29
 

1
 

1
 

0

синдром «рука-нога
23
6
2
0

Кожные высыпания
18
0
5
0

Сухая кожа
15
0
11
0

Нервная система

Нарушения вкуса

головная боль
 

21

18
 

0

0
 

5

13
 

0

1

скелетная мышца

боль в суставах
 

15
 

0
 

6
 

0

психическое

бессонница
 

18
 

0
 

12
 

0

кровоизлияние/кровотечение

Событие кровотеченияd

эпистаксис
 

22

21
 

0

1
 

10

5
 

4

0

* Общие терминологические критерии неблагоприятных событий (CTCAE), версия 3.0.

Сокращения: N = количество пациентов; pNET = нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы.

a Побочные реакции 4-го класса у пациентов в группе сунитиниба включали усталость (1%).

bВключает афтозный стоматит, боль в деснах, гингивит, воспаление языка, боль в языке, язвы во рту, дискомфорт в полости рта, боль во рту, язвы на языке, сухость слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки, сухость во рту.

cВключает дискомфорт в животе, боль в животе и боль в эпигастральной области.

dВключает рвоту кровью, кровь в стуле, гематому, кашель с кровью, кровотечение, черный стул и маточное кровотечение.

 

В таблице 6 представлены данные о распространенных (≥10%) отклонениях в лабораторных тестах, связанных с лечением.

 

Таблица 6. Распространенные (≥10%) отклонения в лабораторных анализах в исследовании 6 сунитиниба при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы

 

 

Показатели лабораторных тестов
Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы

Сунитиниб
Плацебо

Количество случаев
Все классы*

(%)
Класс 3/4*a

(%)
Количество случаев
Все классы*

(%)
Класс 3/4*b

(%)

Желудочно-кишечный тракт
 
 
 
 
 
 

повышенный уровень АСТ
82
72
5
80
70
3

Повышенная АЛТ
82
61
4
80
55
3

Повышенная щелочная фосфатаза
82
63
10
80
70
11

   Повышенный общий билирубин
82
37
1
80
28
4

   Повышенная амилаза
74
20
4
74
10
1

   Повышенная липаза
75
17
5
72
11
4

Почечная/метаболическая
 
 
 
 
 
 

   Повышение уровня глюкозы в крови
82
71
12
80
78
18

   Снижение уровня альбумина
81
41
1
79
37
1

 Снижение уровня фосфора в крови
81
36
7
77
22
5

   Снижение уровня кальция в крови
82
34
0
80
19
0

   Снижение содержания натрия в крови
82
29
2
80
34
3

   Повышенный креатинин
82
27
5
80
28
5

   Снижение уровня глюкозы в крови
82
22
2
80
15
4

   Снижение содержания калия в крови
82
21
4
80
14
0

   Снижение содержания магния в крови
52
19
0
39
10
0

   Повышенное содержание калия в крови
82
18
1
80
11
1

Гематология
нейтропения
 

82
 

71
 

16
 

80
 

16
 

0

   снижение гемоглобина
82
65
0
80
55
1

   Тромбоцитопения
82
60
5
80
15
0

   Лимфоцитопения
82
56
7
80
35
4

* Общие терминологические критерии неблагоприятных событий (CTCAE), версия 3.0.

Сокращения: АЛТ = аланин-аминотрансфераза; АСТ = аспартат-аминотрансфераза; N = количество пациентов; pNET = нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы.

aНарушения лабораторных анализов 4 класса у пациентов, получавших лечение сунитинибом, включали креатинин (4%), липазу (4%), снижение уровня глюкозы в крови (2%), повышение уровня глюкозы в крови (2%), нейтрофилы (2%), АЛТ (1%), АСТ (1%), тромбоциты (1%), повышение уровня калия (1%) и общего билирубина (1%).

b Отклонения лабораторных анализов 4-го класса у пациентов, получавших плацебо, включали креатинин (3%), щелочную фосфатазу (1%), повышенное содержание глюкозы в крови (1%) и липазы (1%).

 

Данные по безопасности для населения Китая.

 

Данные по безопасности исследования A6181177 у китайских пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта

Исследование A6181177 — это однорукое, открытое, многоцентровое исследование фазы 4, проводимое в Китае в качестве исследования обязательств после получения разрешения на применение для оценки эффективности и безопасности сунитиниба малеата в качестве второй линии лечения у китайских пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST), у которых заболевание прогрессировало после лечения иматинибом мезилатом или у которых наблюдается непереносимость иматиниба мезилата в Китае. Пациенты получали лечение сунитинибом малеатом, 50 мг один раз в день в течение 4 недель, с перерывом в 2 недели (режим 4/2) и повторным циклом лечения 6 недель. Шестьдесят два пациента были отобраны для участия в исследовании, и 60 пациентов были зачислены на лечение.

 

Референсное исследование A6181004 — это исследование Sunitinib GIST Global Registry Study, фаза 3, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, сравнивающее сунитиниб у пациентов со злокачественными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта, резистентными или непереносимыми к иматинибу мезилату. Исследование проводилось в США, Австралии, Италии, Великобритании, Франции, Сингапуре, Испании, Канаде, Нидерландах, Бельгии и Швеции.

 

Сунитиниб малеат безопасен и хорошо переносится в рамках обычной стандартной терапии. Распространенными побочными эффектами лечения (≥10%) были все ранее зарегистрированные побочные эффекты сунитиниба, включая лейкопению, синдром «рука-нога», усталость, нейтропению, снижение количества тромбоцитов, повышение аспартатаминотрансферазы, снижение гемоглобина, изменение цвета кожи и гипертонию. Большинство из этих нежелательных явлений были 1 или 2 степени тяжести, а некоторые ≥ 3 степени тяжести. Общая частота связанных с лечением серьезных нежелательных явлений в исследовании A6181177 была низкой. Тремя нежелательными явлениями с наибольшей частотой встречаемости в исследовании были лейкопения (64,4%), усталость (52,5%) и синдром «рука-нога» (50,8%).

 

Общий профиль безопасности сунитиниба у китайских пациентов в исследовании A6181177 был аналогичным по сравнению с пациентами в референсном исследовании A6181004, при этом нежелательных побочных явлений до настоящего времени не наблюдалось. Различия в безопасности между двумя исследованиями заключались в следующем: несколько большая частота синдрома «рука-нога», усталости и некоторых гематологических токсических эффектов у китайских пациентов, чем у западных пациентов в исследовании A6181177; и меньшая частота желудочно-кишечных нежелательных явлений у китайских пациентов, чем у западных пациентов. Основные результаты безопасности обоих исследований обобщены в Таблице 7 ниже.

 

В целом, пациенты, получавшие сунитиниб в обоих исследованиях, хорошо переносили лечение, а нежелательные явления устранялись прерыванием дозирования, снижением дозы и/или стандартной терапией.

 

Таблица 7. Сравнение связанных с лечением нежелательных явлений между китайскими пациентами в исследовании A6181177 и западными пациентами в исследовании A6181004

Неблагоприятные события
A6181177 (n=59)
A6181004 (n=375)

Все оценки (%)
Степень 3/4 (%)
Все оценки (%)
Степень 3/4 (%)

Лейкопения
64.4
13.6
56
4

Усталость
52.5
5.1
34
10

Синдром «рука-нога
50.8
10.2
13
4

Нейтропения
49.2
18.7
51
5

Снижение количества тромбоцитов
44.1
16.9
—
—

Снижение гемоглобина
39
8.5
— —
—

Снижение количества нейтрофилов
37.3
15.3
— —
—

Повышение аспартатаминотрансферазы
35.6
3.4
— —
—

Депигментация кожи
33.9
0
25
0

Снижение количества лейкоцитов в крови
32.2
5.1
—
—

Диарея
30.5
1.7
29
3

Гипертония
28.8
3.4
11
3

Протеинурия
27.1
3.4
—
—

Анемия
25.4
3.4
62
4

Тромбоцитопения
25.4
8.5
40
5

 

Данные по безопасности исследования A6181132 у китайских пациентов с почечно-клеточной карциномой

Исследование A6181132 — это одноручное, открытое, многоцентровое исследование фазы 4, проводимое в Китае в качестве исследования обязательств после утверждения препарата для оценки эффективности и безопасности сунитиниба малеата в первой линии лечения китайских пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. Пациенты принимали капсулы сунитиниба малеата по 50 мг один раз в день в течение 4 недель и прекращали прием на 2 недели (режим 4/2), а через 6 недель проводился повторный цикл лечения. В исследование было включено 105 пациентов.

 

Референсное исследование, A6181034, представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование фазы 3, в котором сравнивалась эффективность сунитиниба и альфа-интерферона в качестве первой линии лечения метастатической почечно-клеточной карциномы. Исследование проводилось в научных центрах Австралии, Бразилии, Канады, Франции, Германии, Италии, Польши, России, США, Великобритании и Испании.

 

Нежелательные явления, возникшие после лечения, наблюдались у 98,1% пациентов в исследовании A6181132. Наиболее распространенные нежелательные явления (возникавшие не менее чем у 20% пациентов) представлены в таблице 8. Наиболее распространенными нежелательными явлениями после лечения были синдром «рука-нога», тромбоцитопения и усталость.

 

Общий профиль безопасности сунитиниба у китайских пациентов в исследовании A6181132 был схож с таковым в сравнительном исследовании, при этом нежелательных побочных явлений до настоящего времени не наблюдалось, по сравнению с пациентами в исследовании A6181034. В целом, результаты по безопасности были сопоставимы с результатами исследования A6181034, но отличались; частота серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, была ниже в исследовании A6181132 — 12,4% по сравнению с 23,7% в исследовании A6181034. Диарея и усталость были более распространенными АЭ в обоих исследованиях, с более высокими показателями в обоих исследованиях. 3 основных АЭ в исследовании A6181132 были следующие: синдром «рука-нога» (63,8%), снижение уровня лейкоцитов (52,4%) и усталость (51,4%). 3 основных АЭ в исследовании A6181034 были следующие: диарея (65,6%), усталость (62,4%) и тошнота (57,6%).

 

В целом, пациенты, получавшие сунитиниб в обоих исследованиях, хорошо переносили лечение, а нежелательные явления устранялись прерыванием дозирования, снижением дозы и/или стандартной терапией.

 

Таблица 8. Сравнение связанных с лечением нежелательных явлений между исследованием A6181132 китайских пациентов и исследованием A6181034 западных пациентов*.

 

Неблагоприятные события
A6181132 (n=105)
A6181034 (n=375)

Все оценки (%)
Степень 3/4 (%)
Все оценки (%)
Степень 3/4 (%)

Синдром «рука-нога
63.8
23.8
28.8
8.5

Снижение количества лейкоцитов в крови
52.4
8.6
10.7
3.5

Усталость
51.4
6.7
62.1
14.7

Снижение количества тромбоцитов
51.4
21.9
19.2
9.1

Диарея
48.6
6.7
12
2.4

Потеря аппетита
42.9
4.8
18.7
10.9

Снижение количества нейтрофилов
39.0
14.3
21.6
8.5

Гипертония
37.1
7.6
30.4
1.3

Снижение гемоглобина
37.1
10.5
46.4
0.3

Язвы в полости рта
28.6
1.9
10.7
3.5

Нарушения вкуса
27.6
0
29.1
1.6

Лейкопения
27.6
1.9
—
—

Кожная сыпь
26.7
4.8
16.3
1.6

Повышенный уровень тиреотропного стимулирующего гормона в крови
24.8
1.9
10.7
3.5

Гипотиреоз
24.8
0
62.1
14.7

*Из отчета о клиническом исследовании исследования A6181132 (28 апреля 2012 года) и отчета о клиническом исследовании исследования A6181034 (5 мая 2009 года).
 

Специфические побочные реакции

Венозные тромботические события

Во время двойной слепой фазы лечения у семи пациентов (3%), принимавших сунитиниб в рамках исследования мезенхимальных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST)1 , возникли венозные тромботические события, включая тромботические события глубоких вен (ТГВ) 3 степени у пяти пациентов и 1 или 2 степени у двух. Четыре из семи пациентов прекратили лечение после первого наблюдения ТГВ. В группе плацебо венозных тромботических событий не было.

 

Венозные тромботические события были зарегистрированы у 13 (3%) пациентов, получавших сунитиниб в предыдущем исследовании по нелеченной распространенной почечно-клеточной карциноме (ПКК), из которых у 7 (2%) пациентов была легочная эмболия (1 степень 2 и 6 степень 4), а еще у 6 (2%) пациентов — тромбоз глубоких вен (3 степени 3). 1 пациент вышел из исследования с сунитинибом из-за легочной эмболии; 2 пациента — из-за легочной эмболии. В группе IFN-a у 6 (2%) пациентов развился венозный тромбоз, из них у 1 (<1%) — тромбоз глубоких вен 3 степени, а у остальных 5 (1%) пациентов — тромбоэмболия легочной артерии (все 4 степени).

 

У одного (1%) пациента с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы, получавшего сунитиниб, произошло венозное тромботическое событие по сравнению с 5 (6%) пациентами в группе плацебо. У пациентов в группе сунитиниба наблюдался тромбоз 2 степени. У двух пациентов в группе плацебо произошел тромбоз глубоких вен, один из которых был класса 3; у двух — тромбоэмболия легочной артерии, один из которых был класса 3; один — класса 4; и у одного — тромбоэмболия яремной вены класса 3.

 

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

Редкие эпилептические припадки и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS) с рентгенографическим подтверждением (<1%), некоторые из которых являются летальными. Пациенты с эпилептическими припадками и признаками/симптомами, связанными с RPLS, такими как гипертония, головная боль, снижение бдительности, изменение психических функций и потеря зрения (включая корковую слепоту), должны сначала пройти медицинское лечение, включая контроль артериального давления, и рекомендовать временное прекращение приема сунитиниба. После этого возобновление лечения может быть рассмотрено по усмотрению медицинского персонала.

 

Функция поджелудочной железы и печени

У ранее не леченных пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой (ПКК) панкреатит наблюдался у 5 (1%) и 1 (<1%) пациента в группах сунитиниба и IFN-a, соответственно. У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы панкреатит наблюдался у 1 пациента в группе сунитиниба и у 1 пациента в группе плацебо.

 

Лабораторные исследования

Общие: повышенное содержание мочевой кислоты в крови.

 

Постмаркетинговый опыт

После одобрения применения сунитиниба были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях спонтанно сообщило неопределенное количество людей, невозможно точно проанализировать, как часто они возникали, или определить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

 

Нарушения со стороны гематологической и лимфатической систем: тромботическая микроангиопатия; кровотечения, связанные с тромбоцитопенией*. Рекомендуется приостановить прием сунитиниба; возобновление приема препарата может быть рассмотрено после лечения и под руководством медицинского персонала.

 

Гепатобилиарные патологии: холецистит, особенно некаменная инфекция желчного пузыря.

 

Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

 

Инфекции и инвазии: тяжелые инфекции (с нейтропенией или без нее)*, некротизирующий фасциит, включая промежность*. Наиболее распространенные инфекции у пациентов, получающих сунитиниб, включают инфекции дыхательных путей (например, пневмония, бронхит) — часто, инфекции мочевыводящих путей — часто, инфекции кожи (например, целлюлит) — часто, сепсис/инфекционный шок — редко, и абсцессы (например, оральные, генитальные, аноректальные, кожные, конечностей, висцеральные) — часто. Инфекции могут быть бактериальными (например, внутрибрюшные, остеомиелит) — обычное явление, вирусными (например, назофарингит, герпес полости рта) — обычное явление, или грибковыми (например, инфекция Candida полости рта, пищевода) — обычное явление.

 

Нарушение обмена веществ и питания: синдром лизиса опухоли* (подробности см. в разделе [Меры предосторожности]). Сообщалось о снижении уровня глюкозы в крови при терапии сунитинибом, что в некоторых случаях сопровождалось клиническими признаками.

 

Нарушения скелетных мышц и соединительной ткани: образование свищей, иногда связанное с некрозом и/или регрессией опухоли*; остеонекроз челюсти (ОНЧ) (подробности см. в разделе [Меры предосторожности]); миопатия и/или рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее*. Пациенты, у которых обнаружены признаки или симптомы миотонии, должны получать медикаментозное лечение.

 

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек и/или почечная недостаточность*; протеинурия; несколько нефротических синдромов. Рекомендуется проводить базовый анализ мочи, чтобы контролировать пациентов на предмет появления или ухудшения протеинурии. Безопасность продолжения лечения сунитинибом пациентов с умеренной или тяжелой протеинурией систематически не оценивалась. Прекратите лечение сунитинибом у пациентов с нефротическим синдромом.

 

Дыхательные нарушения: тромбоэмболия легочной артерии* (подробности см. в [мерах предосторожности]), плевральный выпот*.

 

Патологии кожи и подкожной клетчатки: гангренозная пиодермия, включая положительную деэксцизию; многоформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона (ССД) — редко.

 

Сосудистые аномалии: артериальные тромбоэмболические события*. К наиболее распространенным событиям относятся цереброваскулярные аварии, транзиторные ишемические атаки и церебральный инфаркт. Помимо основного злокачественного заболевания и возраста ³ 65 лет, факторы риска, связанные с артериальными тромбоэмболическими событиями, включают гипертонию, сахарный диабет и предшествующее тромбоэмболическое заболевание. Аневризма и закупорка аорты* — частота возникновения неизвестна

 

Кровотечения: легочные, желудочно-кишечные, опухолевые, кровотечения из мочевыводящих путей и головного мозга.

 

Неврологические аномалии: нарушения вкуса, включая потерю вкуса.

 

Эндокринные нарушения: редкие случаи гипертиреоза с некоторым последующим гипотиреозом были зарегистрированы в клинических исследованиях и при постмаркетинговом дозировании; тиреоидит — редко.

 

Нарушения в работе сердца: кардиомиопатия*, ишемия миокардаа*, инфаркт миокардаЬ*.

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит — часто. Колит — нечасто.

 

*Включает некоторые летальные исходы.

aОстрый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, обструкция коронарных артерий, ишемия миокарда.

bОстрый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда, бессимптомный инфаркт миокарда.

сКолит и ишемический колит.

 

Педиатрические пациенты

Профиль безопасности сунитиниба был получен на основании исследования I фазы по эскалации дозы, открытого исследования II фазы, одноручного исследования I/II фазы и в литературе, описанной ниже.

В исследовании 1 фазы по повышению дозы перорального сунитиниба приняли участие 35 пациентов с рефрактерными солидными опухолями (включая 30 педиатрических пациентов [в возрасте 3-17 лет] и 5 молодых взрослых пациентов [в возрасте 18-21 года]), у большинства пациентов с первичным диагнозом опухоли головного мозга. У всех участников исследования наблюдались побочные реакции; большинство из них были серьезными (степень токсичности ≥3) и включали кардиотоксичность. Наиболее распространенными побочными реакциями препарата были желудочно-кишечные (ЖКТ) токсические реакции, нейтропения, утомляемость и повышение АЛТ. Педиатрические пациенты с предыдущим облучением подвергались более высокому риску сердечных побочных реакций по сравнению с педиатрическими пациентами без предыдущего облучения сердца и антрациклинов. Максимальная переносимая доза (МТД) была определена у этих педиатрических пациентов без предшествующего воздействия антрациклинов или облучения сердца.

 

В открытом исследовании II фазы приняли участие 29 пациентов с рецидивирующей/прогрессирующей/рефрактерной глиомой высокой степени (ГСГ) или вентрикулярной менингиомой (включая 27 педиатрических пациентов [3-16 лет] и 2 молодых взрослых пациента [18-19 лет]). Побочных реакций 5 класса не было ни в одной из групп. Наиболее распространенными (≥10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением, были снижение количества нейтрофилов (6 [20,7%] пациентов) и внутричерепное кровоизлияние (3 [10,3%] пациента).

 

В одноручном исследовании фазы I/II приняли участие шесть педиатрических пациентов (13-16 лет) с неоперабельной резектабельной GIST на поздних стадиях. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были диарея, тошнота, снижение количества лейкоцитов, нейтропения и головная боль (каждая встречалась у 3 [50,0%] пациентов) и в основном были 1 или 2 степени тяжести. Нежелательные явления 3-4 степени, связанные с лечением (гипофосфатемия 3 степени, нейтропения и тромбоцитопения [каждая у 1 пациента] и 1 случай нейтропении 4 степени [у 1 пациента]), произошли у 4 из этих 6 пациентов (66,7%). В этом исследовании не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений (НЯ) или нежелательных лекарственных реакций 5-го класса. Профиль безопасности, полученный в клинических исследованиях и публикациях, соответствует известному профилю безопасности у взрослых.

[Противопоказано].

Сунитиниб противопоказан пациентам с выраженной гиперчувствительностью к сунитинибу или к неактивным компонентам препарата.

Меры предосторожности]

Рекомендуется применение под наблюдением врача, имеющего опыт применения сунитиниба.

 
Кожа и ткани
Обесцвечивание кожи — очень распространенная побочная реакция, о которой сообщалось в клинических исследованиях и которая может быть вызвана цветом активного вещества (желтый). Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения сунитинибом может произойти обесцвечивание волос или кожи. Другие возможные кожные эффекты включают сухую, утолщенную или потрескавшуюся кожу, а также волдыри или периодическую сыпь на ладонях и подошвах ног.

 

Вышеперечисленные побочные явления не имеют кумулятивного эффекта, как правило, обратимы и обычно не приводят к прекращению лечения.

 

Необходимо следить за редкими серьезными кожными реакциями, которые могут привести к смерти. Сообщалось о таких случаях, как многоформная эритема (МЭ), подозрение на синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермолизный буллез (ТЭН). Лечение сунитинибом следует приостановить при подозрении на признаки или симптомы ЭМ, СЯС или ТЭН (например, прогрессивно ухудшающаяся сыпь, часто в сочетании с волдырями или повреждением слизистой оболочки). Если диагностированы СЯК или ТЭН, прием сунитиниба следует прекратить. В случаях подозрения на ЭМ некоторые пациенты могут переносить возобновление приема более низких доз сунитиниба после стихания кожных симптомов; некоторые пациенты могут получать сунитиниб в сочетании с кортикостероидами или антигистаминными препаратами.

 
Гепатотоксичность
Сунитиниб может вызвать тяжелую гепатотоксичность, которая может привести к печеночной недостаточности или смерти. В клинических исследованиях наблюдалось возникновение печеночной недостаточности (частота <1%). Проявления печеночной недостаточности включают желтуху, повышение уровня аминотрансфераз и/или гипербилирубинемию, сопровождающуюся заболеваниями головного мозга, коагуляцией и/или почечной недостаточностью. Функцию печени (аланин-аминотрансфераза [АЛТ], аспартат-аминотрансфераза [АСТ], билирубин) следует контролировать до начала лечения, в каждом цикле лечения и по клиническим показаниям. В случае возникновения печеночных побочных реакций 3 или 4 класса, связанных с приемом препарата, следует прервать дозировку и прекратить лечение, если восстановление невозможно. Не возобновляйте прием препарата, если у пациента наблюдаются серьезные отклонения от нормы при последующих анализах функции печени или развиваются другие признаки печеночной недостаточности.

 

Безопасность сунитиниба у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ&gt- в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ULN) или аминотрансфераз&gt- в 5,0 раз выше ULN не подтверждена.

 
Сердечно-сосудистые события
 

Отмените прием сунитиниба при наличии клинических признаков застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Пациентам без клинических признаков застойной сердечной недостаточности, но с фракцией выброса >20% и <50% от исходного значения или ниже нижней границы нормы (если исходная фракция выброса не получена) также следует прекратить терапию сунитинибом и/или снизить дозу.

 

У пациентов, не имеющих факторов сердечного риска, следует рассмотреть возможность оценки исходной фракции выброса. Во время приема сунитиниба такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет клинических признаков и симптомов ЧМТ, также следует рассмотреть возможность проведения исходной и периодической оценки фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

 

Сообщалось о сердечно-сосудистых событиях после маркетинга, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых приводили к летальному исходу.

 

У большего числа пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта и почечно-клеточной карциномой, получавших сунитиниб, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка, чем в группах плацебо или ИФН-α. В ходе двойной слепой фазы исследования 1 при мезенхимальных опухолях желудочно-кишечного тракта (GIST) у 22/209 (11%) пациентов в группе сунитиниба и 3/102 (3%) пациентов в группе плацебо наблюдалась связанная с лечением фракция выброса левого желудочка (LVEF) ниже нижней границы нормы (LLN). Девять из 22 пациентов в группе сунитиниба с измененным LVEF восстановились самостоятельно без лечения; пять пациентов вернулись к нормальной жизни после лечения (одному пациенту снизили дозу; четырем пациентам назначили другой антигипертензивный или диуретический препарат); и шесть пациентов закончили исследование без документального подтверждения восстановления. Кроме того, у трех пациентов (1%) в группе сунитиниба произошло снижение систолической функции левого желудочка до LVEF<40%, и двое из этих пациентов умерли без дальнейшего лечения исследуемым препаратом. Ни у одного пациента в группе плацебо не наблюдалось снижение LVEF 3 степени. Во время двойной слепой фазы исследования Gastrointestinal Mesenchymal Stromal Tumour (GIST) Study 1 один пациент в каждой группе (1% в группе сунитиниба<1%; 1% в группе плацебо) умер от сердечной недостаточности; два пациента в каждой группе (1% в группе сунитиниба; 2% в группе плацебо) умерли от остановки сердца после лечения.

 

В исследовании ранее не леченных пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой (ПКК), 103/375 (27%) и 54/360 (15%) пациентов в группах сунитиниба и IFN-a, соответственно, имели значения LVEF ниже нижней границы нормы (НГН); 26 (7%) и 7 (2%) пациентов, соответственно, имели значения LVEF ниже 50% и снижение по сравнению с исходными значениями на 20% и более. У четырех (1%) пациентов в группе сунитиниба развилась дисфункция ЛЖ, а у двух (<1%) пациентов была диагностирована застойная сердечная недостаточность (ЗСН).

 

В исследовании фазы 3, посвященном нейроэндокринным опухолям поджелудочной железы, сердечная недостаточность, приведшая к смерти, была зарегистрирована у 2 (2%) из 83 пациентов в группе сунитиниба, в то время как в группе плацебо таких пациентов не было.

 

Из клинического исследования сунитиниба были исключены пациенты с такими сердечными событиями, как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярная катастрофа или транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии, которые произошли в течение 12 месяцев до начала лечения. Неясно, повышается ли у пациентов с такими сопутствующими симптомами риск развития сунитиниб-ассоциированной дисфункции левого желудочка. Назначающим врачам рекомендуется самостоятельно взвесить ценность препарата и его потенциальные риски. Таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности во время приема сунитиниба, а также следует рассмотреть возможность проведения исходной и периодической оценки LVEF. У пациентов, не имеющих факторов сердечного риска, следует рассмотреть возможность оценки исходной фракции выброса.

 
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия «tip-twist
Сунитиниб может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышенному риску желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «tip-twisting». Желудочковая тахикардия с перекручиванием верхушки наблюдалась менее чем у 0,1% пациентов, получавших сунитиниб.

 

Наблюдайте пациентов с историей удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты или препараты с удлиненным интервалом QT, или пациентов с сопутствующими основными заболеваниями сердца, брадикардией и электролитными нарушениями. При назначении сунитиниба следует рассмотреть возможность регулярного мониторинга ЭКГ и электролитов (магния и калия) во время лечения. При совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 концентрация сунитиниба в плазме крови может повышаться, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы сунитиниба (см. [ДОЗА И ПРИЕМ]).

 
Гипертония
Наблюдайте за пациентами на предмет развития гипертонии и при необходимости назначайте стандартную антигипертензивную терапию. При возникновении тяжелой гипертонии рекомендуется временно прекратить прием сунитиниба, пока гипертония не будет взята под контроль.

 

В предыдущем исследовании нелеченой распространенной почечно-клеточной карциномы (ПКК) у 127/375 (34%) и 13/360 (4%) пациентов в группах сунитиниба и IFN-a, соответственно, развилась гипертензия; гипертензия 3 степени была у 50/375 (13%) и 1/360 (<1%) пациентов, соответственно. У 21/375 (6%) пациентов гипертензия привела к Снижение дозы сунитиниба или временная задержка дозирования. В 4 случаях лечение было прервано из-за гипертонии, из них 1 — у пациента со злокачественной гипертонией.

 

Частота всех степеней гипертензии была одинаковой в группах сунитиниба и плацебо в исследовании мезенхимальной стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST). Гипертония 3 степени была в 9/202 случаях (4%) в группе сунитиниба; в группе плацебо гипертония 3 степени не наблюдалась. Ни один пациент не прекратил лечение из-за гипертонии.

 

В исследовании фазы 3 при нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы (pNET) гипертензия возникла у 22/83 (27%) пациентов в группе сунитиниба и у 4/82 (5%) пациентов в группе плацебо. Гипертензия 3 степени была зарегистрирована у 8 (10%) из 83 пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы в группе сунитиниба по сравнению с 1 (1%) из 82 пациентов в группе плацебо. У 7/83 (8%) пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза сунитиниба была снижена или временно отложена из-за гипертензии. В 1 случае лечение было прервано из-за гипертензии.

 

О гипертонии 4 степени не сообщалось.

 

Тяжелая гипертензия (систолическая >200 мм рт.ст. или диастолическая >110 мм рт.ст.) развилась у 32/375 (9%) пациентов в группе сунитиниба и у 3/360 (1%) пациентов в группе ИФН-а в предыдущем исследовании нелеченной распространенной почечно-клеточной карциномы (ПКК). Тяжелая гипертензия возникла у 8/202 пациентов (4%) в группе сунитиниба и у 1/102 пациентов (1%) в группе плацебо в исследовании мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST). Тяжелая гипертензия возникла у 8/80 (10%) пациентов в группе сунитиниба и у 2/76 (3%) пациентов в группе плацебо в исследовании нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы.

 
Геморрагические события и перфорация желудочно-кишечного тракта
В постмаркетинговых отчетах сообщалось о кровотечениях, включая желудочно-кишечные, респираторные, онкологические, кровотечения из мочевыводящих путей и головного мозга, некоторые из которых были смертельными.

 

В исследовании по продвинутой почечно-клеточной карциноме (ПКК) кровотечения произошли у 140/375 (37%) пациентов в группе сунитиниба и у 35/360 (10%) пациентов в группе IFN-a. Большинство из них были 1 или 2 степени; только у одного ранее не лечившегося пациента было желудочное кровотечение 5 степени.

 

События, связанные с кровотечением, произошли у 37/202 (18%) пациентов в группе сунитиниба и у 17/102 (17%) пациентов в группе плацебо во время двойной слепой фазы исследования мезенхимальных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) Study 1. Кровотечения 3 или 4 степени имели место у 14/202 (7%) и 9/102 (9%) пациентов в двух группах, соответственно. Кроме того, у одного пациента в группе плацебо произошло смертельное желудочно-кишечное кровотечение во втором цикле лечения.

 

В исследовании панкреатической нейроэндокринной опухоли (pNET) фазы 3 кровотечения, кроме эпистаксиса, произошли у 18/83 (22%) пациентов в группе сунитиниба по сравнению с 8/82 (10%) в группе плацебо. 17/83 (20%) пациентов в группе сунитиниба испытали эпистаксис по сравнению с 4 (5%) в группе плацебо. В исследовании нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы эпистаксис 3 степени развился у 1/83 (1%) пациентов в группе сунитиниба, и ни у одного из пациентов не было других кровотечений 3 или 4 степени. Это сравнимо с 3/82 (4%) пациентами в группе плацебо, у которых наблюдались кровотечения 3 или 4 степени.

 

Эпистаксис был наиболее распространенной побочной реакцией на кровотечение, а желудочно-кишечное кровотечение было наиболее распространенным событием класса ≥3.

 

У пациентов, получавших сунитиниб, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут произойти внезапно, и у пациентов с опухолями легких может возникнуть тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочная эмболия. У пациентов, получавших сунитиниб для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы, мезенхимальных опухолей ЖКТ и метастатического рака легких, в клинических исследованиях наблюдались случаи легочного кровотечения, некоторые из которых были смертельными, и об этом сообщалось во время постмаркетингового применения. Сунитиниб не был одобрен для применения у пациентов с раком легких. Клиническая оценка кровотечений должна включать серийные полные анализы крови (ПСК) и физикальное обследование.

 

У пациентов с внутрибрюшными опухолями, получавших сунитиниб, были зарегистрированы серьезные и иногда смертельные желудочно-кишечные осложнения (включая перфорацию желудочно-кишечного тракта).

 

Желудочно-кишечные события

Тошнота, диарея, стоматит, диспепсия и рвота были наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Поддерживающая помощь при побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, требующих лечения, может включать противорвотные или противодиарейные препараты.

 

Панкреатит

В ходе клинических испытаний сунитиниба сообщалось о панкреатите. Повышение липазы и амилазы в сыворотке крови наблюдалось у пациентов с различными солидными опухолями, получавших лечение сунитинибом. У пациентов с различными солидными опухолями повышенный уровень липазы является преходящим и обычно не сопровождается признаками или симптомами панкреатита. При появлении симптомов панкреатита пациенты должны прекратить прием сунитиниба и получить соответствующую поддерживающую терапию.

 
Недостаточность щитовидной железы
Рекомендуется проведение лабораторных исследований для определения исходного уровня функции щитовидной железы, а пациентам с гипо- или гипертиреозом следует назначить соответствующее стандартное лечение до начала лечения сунитинибом. Во время лечения сунитинибом все пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов недостаточности щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит. У пациентов с признаками и симптомами тиреоидной недостаточности следует проводить лабораторный мониторинг функции щитовидной железы и назначать соответствующее стандартное лечение.

Клинические исследования и опыт применения препарата в постмаркетинговой практике также сообщают о ряде случаев гипертиреоза, некоторые из которых сопровождались развитием гипотиреоза.
Эпилептические припадки
В клинических исследованиях с применением сунитиниба эпилептические припадки возникали у пациентов с рентгенологическими признаками метастазов в головной мозг. Кроме того, у очень небольшого числа (<1%) пациентов наблюдались радиологические признаки эпилептических припадков и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS), некоторые из которых были летальными. Если у пациентов возникают эпилептические припадки или появляются признаки/симптомы, соответствующие РПЛС (например, гипертония, головная боль, снижение бдительности, изменение психологического функционирования и потеря зрения, включая корковую слепоту), состояние должно лечиться медикаментозно, включая контроль гипертонии. Рекомендуется временное прекращение приема сунитиниба; лечение может быть продолжено по усмотрению лечащего врача после разрешения симптомов.
Заживление ран
Сообщалось о медленном заживлении ран у пациентов, принимающих сунитиниб. Пациентам, подвергающимся серьезным хирургическим вмешательствам, рекомендуется воздержаться от приема препарата, чтобы этого не произошло. Клинический опыт относительно того, когда начинать лечение после серьезной операции, ограничен. Поэтому следует принимать клиническое решение о возобновлении приема препарата в зависимости от степени выздоровления пациентов, перенесших серьезные хирургические вмешательства.

 
Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
Большинство пациентов с ОНЖ имели предыдущее или сопутствующее внутривенное введение бисфосфонатов, что является установленным фактором риска возможного возникновения ОНЖ. Поэтому необходимо соблюдать особую осторожность при внутривенном введении сунитиниба и бисфосфонатов в комбинации или последовательно.

Инвазивные стоматологические процедуры также были определены как фактор риска ОНЖ. Перед началом лечения сунитинибом следует провести стоматологический осмотр и принять соответствующие профилактические меры. Пациенты с предыдущим или сопутствующим внутривенным введением бисфосфонатов и инвазивными стоматологическими процедурами должны избегать лечения сунитинибом.
Синдром лизиса опухоли (TLS)
Синдром лизиса опухоли со смертельным исходом TLS имел место в клинических испытаниях и был зарегистрирован при постмаркетинговом применении. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до приема сунитиниба подвержены более высокому риску TLS, и за ними ведется тщательное наблюдение, назначаются препараты, соответствующие их состоянию.

 
Тромботическая микроангиопатия
В ходе клинических испытаний и постмаркетингового опыта применения сунитиниба отдельно и в комбинации с бевацизумабом возникала тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитико-уремический синдром, иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу. Лечение сунитинибом должно быть прекращено у пациентов, у которых развивается ТМА. Обратное развитие ТМА наблюдалось после прекращения приема препарата.

 
Некротизирующий фасциит
Сообщалось о редких случаях некротизирующего фасциита, в том числе промежности, некоторые из которых закончились летальным исходом. Пациенты с некротизирующим фасциитом должны прекратить терапию сунитинибом и немедленно получить соответствующее лечение.

 
Протеинурия
Сообщалось о протеинурии и нефротическом синдроме. В некоторых случаях это может привести к почечной недостаточности и летальному исходу. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления или обострения протеинурии. Исходный и периодический анализ мочи во время лечения и последующее 24-часовое измерение белка в моче в соответствии с клиническими показаниями. Прервите терапию сунитинибом и уменьшите дозу у пациентов с 24-часовым белком в моче ≥3 г. Прекратите терапию сунитинибом у пациентов с нефротическим синдромом или у пациентов с рецидивами белка в моче ≥3 г, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения лечения сунитинибом пациентов с умеренной или тяжелой протеинурией систематически не оценивалась.

 
Гипогликемия
Сунитиниб может вызвать гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. В ходе клинических испытаний гипогликемия наблюдалась у 2% пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST) и распространенной почечно-клеточной карциномой (RCC), получавших сунитиниб, и примерно у 10% пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (pNET). У пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (pNET), получающих лечение сунитинибом, предсуществующие нарушения гликемии наблюдаются не у всех пациентов, у которых возникает гипогликемия. Снижение уровня глюкозы в крови может быть более серьезным у пациентов с диабетом. Во время и после прекращения терапии сунитинибом следует периодически проверять уровень глюкозы в крови. Оценить необходимость корректировки дозы противодиабетических препаратов для снижения риска гипогликемии.

 
Эмбрио-фетальная токсичность
Исходя из результатов исследований на животных и механизма действия препарата, сунитиниб может быть опасен для плода при применении у беременных женщин. (см. [Фармакологическая токсикология])

 

Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальных рисках для плода, связанных с применением сунитиниба. Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение 4 недель после приема последней дозы (см. [Фармакология и токсикология] и [Применение у беременных и кормящих женщин]).

 
Аневризма и коарктация аорты
Сообщалось о случаях аневризмы аорты и/или коарктации (с летальным исходом). Пациентам с факторами риска, такими как гипертония или аневризма в анамнезе, необходимо тщательно рассмотреть этот риск, прежде чем назначать лечение сунитинибом.

 
Влияние на способность управлять автомобилем и использовать машины
Сунитиниб незначительно влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены, что во время лечения сунитинибом у них может возникнуть головокружение.

[Для беременных и кормящих женщин].

Беременность

Краткое описание рисков

Исходя из исследований репродукции на животных и механизма действия препарата, лечение сунитинибом беременных женщин может нанести вред плоду (см. [Фармакология и токсикология]). Нет данных о рисках, связанных с применением сунитиниба у беременных женщин. В исследованиях токсичности развития и репродуктивной токсичности на животных тератогенность (эмбриональная смерть, черепно-лицевые и скелетные пороки развития) наблюдалась после перорального приема сунитиниба беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 5,5 и 0,3 раза превышающих рекомендуемую для пациента суточную дозу (RDD) AUC, соответственно (см. [Фармакология и токсикология]). Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о потенциальном риске препарата для плода.

 

Для популяции индикаторов фоновый риск основных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен. Однако в общей популяции США фоновый риск клинически подтвержденных основных врожденных пороков развития при беременности составляет 2%-4%, а фоновый риск выкидыша — 15%-20%.

 

Грудное вскармливание

Информация о присутствии сунитиниба и его метаболитов в грудном молоке человека отсутствует. Сунитиниб и его метаболиты могут выделяться в молоко крыс в концентрациях, в 12 раз превышающих плазменный уровень (см. [Фармакологическая токсикология]). Из-за возможности появления серьезных побочных реакций в грудном молоке кормящим женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы.

 

Самки и самцы с репродуктивной способностью

На основании исследований репродукции на животных и механизма его действия, применение сунитиниба у беременных женщин может быть вредным для плода (см. [Фармакология и токсикология]).

 

Испытания при беременности

Женщинам, имеющим репродуктивный потенциал, перед началом лечения сунитинибом следует провести тест на беременность.

 

Контрацепция

Женщины

Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения сунитинибом и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы препарата.

 

Мужчины

Исходя из результатов исследований репродукции на животных, пациентам мужского пола, имеющим партнершу женского пола с детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения сунитинибом и в течение как минимум 7 недель после приема последней дозы.

 

Бесплодие

Согласно результатам исследований на животных, лечение сунитинибом может нарушить фертильность как у мужчин, так и у женщин (см. [Фармакологическая токсикология]).

[педиатрическое применение].

Безопасность и эффективность сунитиниба у педиатрических пациентов неизвестна.

Имеющиеся данные можно найти в разделе [Неблагоприятные реакции], однако сунитиниб пока не рекомендован для применения в этой популяции.

 

[Гериатрическое применение].

277 из 825 пациентов (34%), получавших сунитиниб по поводу мезенхимальной опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST) или метастатической почечно-клеточной карциномы (RCC), были в возрасте 65 лет и старше. В исследовании нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы 22 (27%) пациента, получавших сунитиниб, были в возрасте 65 лет и старше. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности между молодыми и пожилыми пациентами.

 

[Лекарственное взаимодействие].

Ингибиторы CYP3A4: Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать плазменные концентрации сунитиниба. Рекомендуется подбирать комбинацию препаратов с отсутствием или минимальным ингибированием таких ферментов. Однократный прием сунитиниба малеата с сильным ингибитором CYP3A4 (кетоконазолом) у здоровых добровольцев привел к увеличению общей Cmax и AUC0-∞ (сунитиниб и его основной активный метаболит) на 49% и 51% соответственно. При одновременном приеме с сильными ингибиторами семейства ферментов CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нафтазодон, нафинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) концентрация сунитиниба повышалась, а грейпфрут также повышал концентрацию сунитиниба в крови. Если необходимо одновременное применение с сильным ингибитором CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения более низкой дозы сунитиниба (см. [Дозировка и применение]).

 

Индукторы CYP3A4: Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать плазменные концентрации сунитиниба. Рекомендуется выбирать комбинацию препаратов, которые не оказывают или оказывают минимальное индукционное действие на такие ферменты. Однократный прием сунитиниба с сильным индуктором CYP3A4 (рифампицином) у здоровых добровольцев привел к снижению общей Cmax и AUC0-∞ (сунитиниб и его основной активный метаболит) на 23% и 46% соответственно. При одновременном применении с индукторами фермента CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом, зверобоем) концентрация сунитиниба может снижаться. Зверобой может резко снизить концентрацию сунитиниба в крови, поэтому пациентам не следует принимать зверобой одновременно с лечением сунитинибом. Если необходимо одновременное применение с индукторами CYP3A4, следует рассмотреть возможность увеличения дозы сунитиниба (см. [Дозировка и применение]).

 

Исследования ингибирования и индукции CYP in vitro: Результаты исследований in vitro показывают, что сунитиниб не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro на микросомах печени человека и изоформах CYP гепатоцитов (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11) показали, что сунитиниб и его основные активные метаболиты не взаимодействуют клинически значимым образом с препаратами, зависящими от метаболизма этих ферментов. клинически значимых взаимодействий с препаратами, метаболизм которых зависит от этих ферментов.

 

Ингибиторы белка, связанного с резистентностью рака молочной железы (BCRP): Клинические данные о взаимодействии сунитиниба с ингибиторами BCRP ограничены, и нельзя исключить возможность взаимодействия между сунитинибом и другими ингибиторами BCRP (см. [Фармакокинетика]).

 

[Передозировка наркотиков].

Лечение передозировки сунитиниба включает общие поддерживающие меры. Специфического антидота при передозировке сунитиниба не существует. При наличии клинических показаний для удаления неабсорбированного препарата следует провести эметическое или желудочное промывание. Сообщалось о случаях неожиданной передозировки лекарственных средств, которые либо соответствовали известным побочным эффектам сунитиниба, либо не имели побочных эффектов. Одна искусственная передозировка была вызвана приемом 1500 мг сунитиниба при попытке самоубийства, но побочных эффектов не было. В неклинических исследованиях смерть наблюдалась у крыс при дозе 500 мг/кг (3000 мг/м2)/день в течение минимум 5 дней. При таком уровне дозы признаки токсичности включали нарушение мышечной координации, тряску головой, снижение активности, выделения из глаз, вертикальное положение волос и желудочно-кишечный дискомфорт. Смерть и аналогичные признаки токсичности наблюдались при более низких уровнях дозы, но при более длительной продолжительности лечения.

 

Фармакология и токсикология

Фармакологические эффекты

Сунитиниб малеат — это небольшая молекула, которая ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ (RTK), некоторые из которых участвуют в росте опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании опухоли. Оценивая активность сунитиниба в ингибировании различных киназ (более 80 киназ), было показано, что сунитиниб ингибирует рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептор фактора стволовых клеток (KIT), Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3), 1 рецептор колониестимулирующего фактора 1 типа (CSF-1R) и рецептор нейротрофического фактора линии глиальных клеток (RET). Биохимические и клеточные анализы подтвердили, что сунитиниб ингибирует тирозинкиназную (RTK) активность этих рецепторов, и продемонстрировали ингибирующий эффект сунитиниба в анализе клеточной пролиферации. Биохимические и клеточные анализы показали сходную с сунитинибом активность основных метаболитов.

 

В анализах in vivo в моделях опухолей, экспрессирующих мишени рецепторных тирозинкиназ, сунитиниб ингибировал процесс фосфорилирования нескольких рецепторных тирозинкиназ (PDGFRβ, VEGFR2, KIT); он показал ингибирование роста опухоли или привел к регрессии опухоли, и/или ингибирование метастазирования опухоли в определенных моделях опухолей животных. Результаты in vitro показывают, что сунитиниб малеат подавляет рост опухолевых клеток с дисрегуляцией экспрессии целевых рецепторных тирозинкиназ (PDGFR, RET или KIT), а результаты in vivo показывают, что он подавляет PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый опухолевый ангиогенез.

 

Токсикологические исследования

Генотоксичность: результаты теста Сунитиниба Эймса, хромосомных аберраций в лимфоцитах человека и микроядерного теста костного мозга крыс были отрицательными.

 

Репродуктивная токсичность.

В анализах токсичности на фертильность и раннее эмбриональное развитие самки крыс получали сунитиниб перорально (0,5, 1,5, 5 мг/кг/день) с 21 дня до спаривания до 7 дней после спаривания. При дозе 5 мг/кг/день (примерно в 5 раз превышающей AUC при RDD) наблюдалась потеря преимплантации. При дозах ≤1,5 мг/кг/день (примерно в 1 раз превышающих AUC при РДД) не наблюдалось неблагоприятного воздействия на фертильность. В повторных испытаниях токсичности на обезьянах в возрасте 9 месяцев (0,3, 1,5 и 6 мг/кг/день в течение 28 дней и 14 дней перерыва), 6 мг/кг/день (приблизительно в 0,8 раза больше AUC при RDD) оказывали воздействие на матку и яичники, в дополнение к вагинальной атрофии.

 

В тесте на фертильность самцы крыс получали сунитиниб 1, 3 или 10 мг/кг/день перорально в течение 58 дней до спаривания с самками, не получавшими препарат. При дозах сунитиниба ≤10 мг/кг/день (примерно в 26 раз превышающих AUC при [RDD) не было отмечено значительного влияния на фертильность, спаривание, индекс фертильности и исследование спермы (морфология, количество и подвижность сперматозоидов).

 

В тестах на токсичность эмбрионально-плодового развития сунитиниб перорально вводили беременным крысам и беременным кроликам в дозах 0,3, 1,5, 3 и 5 мг/кг/день и 0,5, 1, 5 и 20 мг/кг/день, соответственно, на этапе органогенеза. У крыс при дозе 5 мг/кг/день (примерно в 5,5 раз выше AUC при RDD) наблюдалась эмбриональная гибель и деформация ребер и позвонков. При дозе ≤3 мг/кг/день (примерно в 2 раза выше AUC при RDD) у крыс не наблюдалось никаких неблагоприятных последствий для плода. У кроликов эмбриональная гибель наблюдалась при дозе 5 мг/кг/день (примерно в 3 раза выше AUC при RDD), а расщелина губы и неба наблюдалась при дозе ≥1 мг/кг/день (примерно в 0,3 раза выше AUC при RDD).

 

Дозы сунитиниба 0,3, 1 и 3 мг/кг/день использовались в тестах на перинатальную токсичность у крыс. При дозах ≥1 мг/кг/день (примерно в 0,5 раза выше AUC при RDD) наблюдалось снижение прироста массы тела матери во время беременности и лактации. При дозах 3 мг/кг/день (примерно в 2 раза выше AUC при RDD) наблюдалось снижение массы тела у потомства женского и мужского пола от рождения до отъема, и снижение массы тела все еще наблюдалось у потомства мужского пола после отъема. При дозах ≤1 мг/кг/день не наблюдалось никаких неблагоприятных последствий для развития.

 

Самкам крыс давали сунитиниб в дозе 15 мг/кг, и сунитиниб и его метаболиты выделялись из молока в концентрациях, в 12 раз превышающих концентрации в молоке и плазме.

 

Эпифизарная дисплазия наблюдалась у крабовых обезьян с открытыми пластинами роста, получавших сунитиниб в течение ≥3 месяцев (дозы 2, 6 и 12 мг/кг/день в течение 3 месяцев приема; дозы 0,3, 1,5 и 6,0 мг/кг/день в течение 8 циклов приема), по данным экстраполяции системной экспозиции (AUC), превышающей в 0,4 раза дозу при RDD. Скелетные аномалии, включая утолщение эпифизарного хряща в бедренной кости и увеличение числа переломов большеберцовой кости, наблюдались у развивающихся крыс, получавших сунитиниб в течение 3 месяцев подряд (1,5, 5,0 и 15,0 мг/кг) или 5 циклов (0,3, 1,5 и 6,0 мг/кг/день) в дозах ≥5 мг/кг (примерно в 10 раз больше RDD). Кроме того, при дозе >5 мг/кг у крыс наблюдалась повышенная заболеваемость кариесом. Частота и тяжесть эпифизарной дисплазии были дозозависимыми и восстанавливались за исключением зубов при прекращении приема препарата. В 3-месячном испытании непрерывного дозирования на обезьянах NOAEL не наблюдалось, но NOAEL в 8-цикловом испытании прерывистого дозирования составил 1,5 мг/кг/день. NOAEL для костей в испытании на крысах составил ≤2 мг/кг/день.

 

Канцерогенность.

Испытания на канцерогенность проводились на трансгенных мышах rasH2 и крысах SD, и были получены аналогичные положительные результаты. У трансгенных мышей rasH2, получавших сунитиниб в течение 1 или 6 месяцев в дозах ≥25 мг/кг, наблюдалось увеличение частоты развития гастродуоденального рака и/или гиперплазии слизистой оболочки желудка, а также ангиосаркомы; при дозах 8 мг/кг/день пролиферативных изменений не наблюдалось.

 

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах, повторный цикл 28 дней приема и 7 дней прекращения, рак двенадцатиперстной кишки наблюдался при дозах до 1 мг/кг/день (примерно в 0,9 раза больше AUC при RDD). При более высоких дозах 3 мг/кг/день (примерно в 7,8 раз превышающих AUC при РДД) наблюдалась повышенная частота опухолей двенадцатиперстной кишки, а также повышенная частота гиперплазии клеток слизистой оболочки желудка, феохромоцитомы и гиперплазии надпочечников.

 

[Фармакокинетика].

Фармакокинетика сунитиниба и сунитиниба малеата была оценена у 135 здоровых добровольцев и 266 пациентов с солидными опухолями.

 

Всасывание, распределение, метаболизм и выделение

Максимальная концентрация сунитиниба в плазме (Cmax) обычно достигается через 6-12 часов (время достижения максимальной концентрации в плазме [Tmax]) после перорального приема. Прием пищи и питья не влияет на биодоступность сунитиниба. Его можно принимать с пищей или без нее.

 

Эксперименты in vitro показали, что связывание с белками плазмы человека сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 95% и 90%, соответственно, без зависимости от концентрации в диапазоне 100-4000 нг/мл. Кажущийся объем распределения (Vd/F) сунитиниба составил 2230 л. Площадь под кривой «препарат-время» (AUC) и максимальная концентрация в плазме (Cmax) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз 25-100 мг.

 

Сунитиниб в первую очередь метаболизируется цитохромом P450 CYP3A4, при этом образующийся основной активный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму под действием CYP3A4. На долю основных активных метаболитов приходится 23-37% от общего воздействия. Он выводится из организма в основном через фекалии. В [14C]-меченном исследовании массового баланса сунитиниба на человеке 61% дозы выводился с фекалиями, а почечная экскреция препарата и метаболитов составила приблизительно 16% дозы. Сунитиниб и основные активные метаболиты были обнаружены в качестве основных компонентов, связанных с лекарством, в плазме, моче и фекалиях, составляя 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных образцах, соответственно. Незначительные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не были обнаружены в плазме крови. Общий пероральный клиренс (CL/F) варьировался от 34 до 62 литров в час, коэффициент вариации между пациентами составил 40%.

 

После перорального приема однократной дозы сунитиниба здоровыми добровольцами конечный период полураспада сунитиниба и основного активного метаболита составил 40-60 часов и 80-110 часов, соответственно. После многократного ежедневного приема сунитиниб накапливается в 3-4 раза, а его основной метаболит — в 7-10 раз, и устойчивые концентрации сунитиниба и основного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. Общая концентрация сунитиниба и основного активного метаболита в плазме крови на 14-й день составляла от 62,9 до 101 нг/мл. Значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и основного активного метаболита не наблюдалось при повторных ежедневных дозировках или повторных циклах дозирования в соответствии со схемой лечения.

 

Фармакокинетика была сходной у здоровых добровольцев и пациентов с солидными опухолями, включая пациентов с мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST) и прогрессирующей/метастатической почечно-клеточной карциномой (RCC).

 

Сочетание с препаратами, являющимися ингибиторами BCRP

In vitro сунитиниб является субстратом для транспортера BCRP. В исследовании A6181038 не было выявлено клинически значимого влияния на Cmax и AUC сунитиниба или общего препарата (сунитиниб + метаболиты) в комбинации с ингибитором BCRP гефитинибом (см. [Лекарственное взаимодействие]). Это многоцентровое открытое исследование I/II фазы, целью которого является оценка безопасности/переносимости, максимально переносимой дозы и противоопухолевой активности сунитиниба в комбинации с гефитинибом у пациентов с MRCC. Вторичной целью исследования была оценка фармакокинетики гефитиниба (250 мг в день) и сунитиниба (37,5 мг в день [когорта 1, n=4] или 50 мг в день [когорта 2, n=7], принимаемых по 4-недельному графику дозирования с последующим 2-недельным прекращением приема) при их совместном применении. Изменения фармакокинетических параметров сунитиниба не были клинически значимыми и не свидетельствовали о каких-либо лекарственных взаимодействиях; однако, учитывая относительно небольшое количество пациентов (т.е. N=7+4) и умеренную или высокую межпациентскую вариабельность фармакокинетических параметров, результаты фармакокинетического анализа лекарственных взаимодействий, полученные в ходе данного исследования, следует интерпретировать с осторожностью.

 

Особые группы населения

Демографические данные популяционного фармакокинетического анализа показали отсутствие клинически значимого влияния возраста, веса, клиренса креатинина, этнической принадлежности, пола или оценки физического статуса Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) на фармакокинетику сунитиниба или его активного метаболита.

 

Печеночная недостаточность

При лечении сунитинибом пациентов с печеночной недостаточностью класса А или В по классификации Чайлд-Пью коррекции начальной дозы не требуется. Сунитиниб и его основные метаболиты в основном метаболизируются в печени. Системное воздействие одной дозы сунитиниба у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью сходно с таковым у пациентов с нормальной печеночной функцией. Исследования у пациентов с тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не проводились. Клинические исследования у пациентов с онкологическими заболеваниями исключали пациентов с АЛТ или АСТ>2,5 раза ULN, или из-за метастазов в печени с АЛТ или АСТ>5,0 раза ULN.

 

Почечная недостаточность

Системная экспозиция однократной дозы сунитиниба была сходной у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr<30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr>80 мл/мин).

 

Для лечения сунитинибом пациентов с легким (CLcr 50-80 мл/мин), умеренным (CLcr 30-<50 мл/мин) или тяжелым (CLcr <30 мл/мин) нарушением функции почек, не получающих диализ, коррекции начальной дозы не требуется. Последующие корректировки дозы должны быть основаны на безопасности и переносимости препарата пациентом, см. раздел [Корректировка дозы]. Пациентам с болезнью почек в конечной стадии (ESRD), находящимся на гемодиализе, не требуется корректировка начальной дозы. Экспозиция сунитиниба у пациентов с болезнью почек в конечной стадии, находящихся на гемодиализе, на 47% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Поэтому последующие дозы, возможно, придется постепенно удваивать по сравнению с начальной дозой в зависимости от безопасности пациента и переносимости.

 

Гонка

Исследование ПК RTKC-0511-009 проводилось в Сингапуре с участием 14 здоровых мужчин-добровольцев азиатского (в том числе 11 китайцев) и 13 западного происхождения. После приема сунитиниба отдельно или в комбинации с кетоконазолом среднее воздействие сунитиниба и его основных метаболитов (Cmax, AUC0-last и AUC0-¥) было выше у азиатов, чем у жителей Запада, но кетоконазол влиял на параметры ПК в одинаковой степени в обеих группах, что говорит о сходном метаболизме у азиатов и жителей Запада. Более высокая экспозиция препарата была связана с массой тела, и результаты сравнения значений CLPO, нормированных на массу тела, показали отсутствие существенной разницы в средних значениях CLPO между двумя расами в течение одного периода лечения (монотерапия сунитинибом, P=0,091; в сочетании с лечением кетоконазолом P=0,353).

[Хранение].

Запечатайте и храните при температуре ниже 30°C.

Упаковка

ПВХ алюминиево-пластиковая упаковка, внешний пакет из ламинированной пленки; 7 капсул/пластина x 1 пластина/пакет x 2 пакета/коробка

[Дата истечения срока действия].

24 месяца

【 Стандарт исполнения

 

Номер утверждения

 

【 Владелец маркетинговой лицензии】

Название компании: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.

Адрес: Зона экономического и технологического развития Ляньюньган, провинция Цзянсу

 

Производитель

Название производителя: Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co.

Адрес производства: № 8 Лушань Роуд, Зона экономического и технологического развития Ляньюньган

Почтовый индекс: 222047

Служба поддержки клиентов Тел: 4008285227 Понедельник-пятница 9:00-17:00 (кроме праздников)

Веб-адрес: http://www.hansoh.cn